神奇！少一個基因，可以擁有「長不胖」的腸道菌群！

每個有痛苦的減肥經歷的人似乎都會很羨慕那些和自己吃的一樣，但是卻怎樣都不胖的人。那麼問題來了，他們為什麼不胖啊？新的研究告訴你，那可能是因為這些人缺少一個基因！來自我國台灣國家衛生研究院和國立清華大學的研究人員在《自然 微生物學》雜誌上發表研究，他們發現dusp6基因的缺失能夠調節腸道微生物，對抗食源性肥胖！[1]

研究通訊作者，台灣國家衛生研究院助理研究員高承源

DUSP6的全稱叫做雙特異性蛋白磷酸酶6，對於大家來說可能比較陌生，但是其實它近年來一直腫瘤治療研究的熱點。除此之外，在2014年，有一個研究證明了DUSP6的編碼基因dusp6的缺失能夠顯著增強對食源性肥胖的抵抗，並且能夠降低血糖水平，增加胰島素敏感性。[2]當年的研究發現了這一現象，但是原因卻並不清楚，所以這次的研究顯然是進一步為我們揭開了這背後的原理。

腸道微生物一直是肥胖研究領域的熱門，所以研究人員也做了假設，dusp6缺失增強對食源性肥胖的抵抗也是通過腸道微生物來實現的。為了驗證這個觀點，他們用小鼠做了一系列研究。實驗開始前，他們先對一部分小鼠進行了dusp6基因的敲除（D6KO小鼠），剩下的小鼠留作野生型對照組。

D6KO小鼠的腸道微生物能夠抵抗食源性肥胖

首先，研究人員對處理好的無菌小鼠進行了糞菌移植，一部分移植野生型小鼠的微生物，一部分則移植D6KO小鼠的。兩組小鼠同時接受了8周高脂飲食的餵養，接受D6KO微生物移植的小鼠的食物攝入量並沒有減少，但是8周之後，D6KO小鼠的體重沒有明顯變化，而野生型小鼠則以「肉眼可見的速度」胖了起來。

左為高脂飲食8周之後的野生型小鼠，右為D6KO小鼠

經過體脂測量，兩者的瘦體重（非脂肪體重，主要成分是骨骼、肌肉等）都沒有受到影響，只是野生型小鼠的脂肪量大大增加了。另外，我們知道，高脂飲食不僅會影響體重，還會導致脂肪肝等問題，而與體重增長的結果相似，D6KO小鼠雖然同樣「大魚大肉」，但是脂肪肝的「進展」十分緩慢，相比對照組，它們的脂肪細胞的體積也減小了。這表明，dusp6確實是通過調節腸道微生物來抵抗高脂飲食帶來的肥胖的。

dusp6缺失改變了腸道微生物的組成和比例

所以在基因缺失後，腸道微生物發生了什麼變化呢？過去的研究中，我們知道高脂飲食會改變腸道微生物的組成，而這次研究人員也有類似的發現。他們分別對野生型小鼠和D6KO小鼠在高脂飲食前後的腸道微生物進行了檢測，發現了一些顯著的差別。

高脂飲食餵養前，與野生型小鼠相比，D6KO小鼠的菌群中，厚壁菌和脫鐵杆菌丰度較高，而擬桿菌、放線菌和變形桿菌的丰度較低。還有一點值得注意的是，對於野生型小鼠來說，高脂飲食極大地改變了厚壁菌/擬桿菌的比例，但是D6KO小鼠則對這一變化表現出了強有力的「抵抗」。

經過細緻的RNA測序分析和對比，研究人員最終總結出，高脂飲食餵養前，兩種小鼠菌種數量的差異為17種，高脂飲食餵養後則為15種。研究人員認為這些結果不僅證明了dusp6缺失會改變腸道菌群的組成，同時前後菌種數量和比例的差異還說明腸道微生物對高脂飲食的應答發生了改變。但是為什麼會表現出這樣的差異性？這一問題還尚未得到答案，需要研究人員「繼續努力」。

D6KO小鼠腸道微生物轉錄組對高脂飲食有特異性應答

最後，研究人員對D6KO小鼠的腸道微生物轉錄組進行了分析，發現它對高脂飲食有特異性應答，可以逆轉相關基因的表達，增強腸道的屏障功能；同時，增強淋巴細胞的調節以及T細胞的分化和激活，讓腸粘膜免疫系統更好地發揮功能，保護了腸道菌群的多樣性和平衡。

這個「進階性」的研究顯然還不是終點。研究人員認為，在這次的發現中，dusp6缺失能夠抵抗高脂飲食對腸道菌群中厚壁菌/擬桿菌比例的改變」這一環非常重要，它可能會幫助我們找到治療肥胖的新目標。「毫無疑問，我們在通過微生物治療肥胖和代謝性疾病方面又邁出了堅實的一步。」

參考文獻：

[1] Jhen-Wei Ruan. et al. Dual-specificity phosphatase 6 deficiency regulates gut microbiome and transcriptome response against diet-induced obesity in mice.Nature Microbiology 16220 (2016).

[2] Feng, B. et al. Mitogen-activated protein kinase phosphatase 3 (MKP-3)-deficientmice are resistant to diet-induced obesity. Diabetes 63, 2924–2934 (2014).

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