《科學》超重磅：瑞典科學家發布全球首個癌症病理圖譜！解密人體所有蛋白編碼基因對17種常見癌症預後影響｜臨床大發現

在周五的《科學》雜誌上，來自瑞典皇家理工學院等機構的研究人員發布了一個「人類癌症病理圖譜（Human Pathology Atlas）」，他們通過對近8000名患者的數據進行分析，總結出了17種常見癌症中，全部蛋白編碼基因表達的情況如何影響不同癌症患者的預後及生存[1]。

他們建立起來的圖譜包含超過90萬條可預測患者生存期的生存曲線和500萬幅病理學圖像，通過現有的數據，他們可以為患者生成個性化的模型，預測蛋白水平和腫瘤代謝的變化會怎樣影響腫瘤的發展，好進行有針對性的治療，改善患者預後，延長患者的生存期。在癌症患者個性化治療這條「夢想大道」上，科學家們又邁出了重要一步。

研究的通訊作者是瑞典皇家理工學院的Mathias Uhlén教授，他是歐洲生物技術聯合會的主席，也是人類蛋白質圖譜項目（Human Protein Atlas，HPA）的領導者[2]。Uhlén教授將這次「癌症病理圖譜」中的數據放在了http://www.proteinatlas.org/pathology網站上，可供其他研究人員和患者獲取。

Mathias Uhlén教授

在過去的十幾年裡，科學家們做了大量的工作，建立了癌症基因組圖譜（TCGA）、人類蛋白質圖譜（HPA）等等，加速了我們對癌症的整體了解。在這次的研究開始前，研究人員首先從TCGA資料庫中提取了11000名癌症患者中9666人的轉錄組和臨床數據，共覆蓋33個癌種。他們分析了這33種癌症中的所有蛋白質編碼基因（19571個）的表達水平，同時也分析了它們在HPA項目中162名健康志願者的37種正常組織中的表達。

研究人員發現，有5000多個基因在癌症患者和正常組織中都表達，還有2000多種基因在癌症患者中表達但在正常組織中受到限制，它們大多能夠調控DNA的複製、細胞凋亡以及有絲分裂。

接下來，研究人員在這33種癌症中選擇了17種常見癌症，包括7932例腫瘤樣本。他們發現，患同一種癌症的患者基因表達的個體差異很大，而總體來看，17種癌症的基因表達又有很大的重疊。這意味著對於一些患者來說，他們的基因表達有可能會更加貼近於其他類型的癌症，而不是本身所患的癌症，這對於靶向治療具有一定的指導意義。但是唯獨肝癌是個例外，它與其他類型的癌症幾乎沒有重疊，有著相對獨特的表達。

不同癌症基因表達的重疊情況，左上灰色就是肝癌

研究人員對每個患者的生存時間等臨床數據和基因組數據進行了Kaplan-Meier生存分析，得到了單個或是多個基因表達水平高低與生存期之間的關係，以此來鑒定「預後基因」。17種癌症和19571個蛋白編碼基因共產生了1億多個Kaplan-Meier分析圖，最終根據分析圖的結果將這些基因分為了有利於預後（高表達與更長的生存期有關）和不利於預後（高表達與更短的生存期有關）的基因。

不同的癌症類型中，有利和不利的基因比例也不同。值得注意的是，有2375個基因在不同的癌症中對預後的作用是相反的，這也表明對預後基因表達的蛋白的功能研究是非常必要的。在這些預後基因中，只有少數已經在過去的研究中被證明有預測患者預後的價值，比如與結直腸癌生存率有關的RBM3基因[3]。

但是大多數基因都是以前沒有被研究或重視的，通過這次的成果，相關領域的研究人員也可以有針對性的對一些基因開展研究，探究它們究竟是發揮主導作用還是只是隨著其他的基因表達變化而變化。

但是如果想要應用於臨床的話，一次性分析一萬多個基因是不太現實的，因此研究人員建議可以選擇每種癌症中影響最大的5個有利基因和5個不利基因，通過它們也能進行生存分析，做臨床預測。

在17種癌症中，對於本身3年生存率很高的癌症（睾丸癌和前列腺癌，都超過了95%），鑒定出的預後基因是相對較少的，可能是由於患者的生存期差異不大，因此還需要更大隊列的研究才能確定更多的預後基因。既然有少的，那就一定有多的，肝癌和腎癌就是其中「翹楚」，它們分別有2892和6070個預後基因，其他癌症最多也沒有超過2000。而其中腎癌的2892個預後基因中，有2629個都是不利預後的，比例高的驚人。

不同癌症預後基因的數量（橫線上下數量尺不同哦）

研究人員又檢查了不同癌症類型之間預後基因的重疊情況，對於大多數癌症來說，它們「共享」的預後基因都不多，而且沒有一個基因被7種以上的癌症共享。在有利預後基因中，只有肝、腎、肺和胰腺癌的顯著重疊，而不利預後基因中，則是腎、乳腺、肺和胰腺癌的重疊較為明顯。

研究人員發現，不利於預後的基因大多都和細胞增殖有關，包括有絲分裂、細胞周期調控等。他們單獨研究了與細胞周期調控有關的314個基因，其中194個（62%）的基因都屬於不利基因，至少在一種癌症中有表達量的增加。然而這些基因在不同癌症間共享的不多，這說明雖然它們雖然都是不利預後的基因，但是靶向同一個在不同的癌症中效果是不同的。

以肝癌為例，和其他癌症共享（淺橘色）或是獨有的（玫粉色）不利預後的調控細胞代謝的基因

研究人員進一步分析了與總體高生存率相關的高表達基因，這些有利預後基因大多被認為在正常組織中高表達，而在腫瘤組織中表達減少。仍然以肝癌為例，研究人員發現66%的在正常肝臟組織中高表達的基因在肝癌患者或是肝癌細胞系中表達下降，而它們的表達量與腫瘤的分級呈負相關。

按照目前常用的三級分級法，腫瘤以分化程度被分為G1-高分化、G2-中分化和G3-低分化，腫瘤的分級越高，分化程度越低，惡性程度越高，生長越快，預後越差。而這次的分類結果則顯示，這些組織高表達基因表達量越高，患者的預後越好，這與腫瘤分化等級越高，患者預後越差、存活率越低的已知概念相匹配。

研究人員還做了一些抗體的檢測，他們發現這些抗體的量也可以作為預測預後的因素之一。比如癌症睾丸抗原在多個類型的癌症中表達，而在正常情況下中，它只會出現在免疫豁免部位，比如睾丸和胎盤。再次以肝癌為例，研究人員對正常肝臟、肝癌患者的活檢組織和肝癌細胞系中的睾丸抗原表達做了檢測，發現肝癌患者的活檢組織和肝癌細胞系中的表達量遠遠高於正常肝臟。

除了這些外，研究人員還將這次的數據和以前所用的基因組規模代謝網路模型（GSMM，包含代謝物、基因和代謝中的生化反應，可以分析代謝，預測生長情況）結合，為這次研究中的每個樣本建立了個體化的GSMM。基於這個模型，研究人員可以研究腫瘤的代謝，分析不同的代謝條件下腫瘤的生長速度，發現增加生長速度的物質，找到產生它所需的酶，通過控制酶的編碼基因來控制腫瘤的生長。

每個樣本個體化GSMM的建立思路

最終，研究人員確定了2553種必需基因，可以抑制或殺死腫瘤，其中55個是在患者體內常見的。但是在這些必需基因中，絕大多數同時也影響著正常組織的代謝，當進行靶向測試時，正常的組織也受到了不小的傷害，這如果是在人體內，就會產生相應的副作用，因此這些必需基因對應的蛋白質不適合作為藥物開發的靶點。

不過，研究人員也預測，參與癌細胞核苷酸代謝的32個基因被靶向時，對健康組織是沒有太大毒副作用的，所以，它們倒是有可能成為潛在的治療靶點。這個模型的建立和分析是患者進行個性化治療的一個途徑。

研究人員在一組非小細胞肺癌患者（357人）和一組結腸癌患者（60人）中驗證了他們發現的預後基因是否「靠譜」。在肺癌患者中，他們確定的100個影響最大的預後基因與從TCGA資料庫中得到的有高達74%的重疊。研究人員進一步從中選擇了8個，對它們的表達進行了分析，結果顯示它們的表達水平與預後結果確實顯著相關。結腸癌患者中的實驗也得到了類似結果，他們篩選出的6個基因的蛋白質表達水平也全部與預後相關。

Uhlén教授表示：「這項研究與之前的類似研究不同，它不是將注意力集中在與癌症有關的突變上，而是所有的蛋白質編碼基因的突變對下游的影響，我們首次展示了在大數據層面，基因表達水平的影響將如何改變醫學研究。我們很高興為全世界的癌症研究人員提供了免費開放獲取的資源庫，希望這有助於加快找到個性化癌症治療所需的生物標誌物。」[4]

參考資料：

[1] http://science.sciencemag.org/content/357/6352/eaan2507.full

[2] https://www.kth.se/en/bio/research/proteomics/proteomics-researchers/mathias-uhlen-1.67763

[3] Hjelm B, Brennan D J, Zendehrokh N, et al. High nuclear RBM3 expression is associated with an improved prognosis in colorectal cancer[J]. PROTEOMICS-Clinical Applications, 2011, 5(11‐12): 624-635.

[4] https://www.sciencedaily.com/releases/2017/08/170817141728.htm

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