海里「撈出」了滑膜肉瘤新葯

作者簡介

張洪濤，賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫學系研究助理教授，研究領域為癌症和細胞免疫炎症的分子機理及藥物研發。筆名「一節生薑」，著有科普讀物《吃什麼呢？——舌尖上的思考》。

相信大家在已經對魏則西和滑膜肉瘤比較熟悉了。如果有還不知道的，可以上網搜索一下。至於用什麼搜，就是考驗智商的時候了。

21歲的小伙魏則西得了晚期的滑膜肉瘤，經過化療、放療之後，被正規醫院告知是不治之症。魏家在近乎絕望之時，選擇了武總二院腫瘤生物治療，結果不但沒有換來20年生命，癌症還很快轉移。則西雖然沒有絕望，繼續嘗試其它的更多治療，但是還是沒有控制住癌症病情，於2016年4月份去世。

其實在2015年10月的時候，美國FDA剛批准了一個新葯，可以用來治療肉瘤。這個葯的名字叫Yondelis（曲貝替定)。而這個葯，可以說是海里撈出來的葯。

葯在哪裡？

在加勒比海的海鞘里

在上個世紀屠呦呦和其他中國科學家尋找青蒿素的時候，美國的科學家也沒閑著。但是美國歷史太短，沒有《本草綱目》之類的祖傳巨著，那點土著印第安人的偏方連文字記錄都沒有！怎麼辦？決策人思考的眼光只能望向茫茫大海……

大海里有無數寶藏！撈出幾個葯總比撈針容易吧！

於是一個重大的決定出台了：美國國家癌症研究所決定從海洋生物原材料中篩選藥物活性分子。1969年，從一種叫Ecteinascidiaturbinata的海鞘提取物里找到一個有抗癌活性的分子「海鞘素743號」。

海鞘是什麼東西？我們來看看：

By Ernst Haeckel - Kunstformen der Natur (1904), plate 85: Ascidiacea (see here,here, here and here), Public Domain, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=564884

是不是很有食慾？說對了，這海鞘在韓國還有一個名字叫海菠蘿，就是可食的：

By Project Manhattan - Own work, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=34541973

不過這種特別的Ecteinascidiaturbinata海鞘，是在加勒比海西印度群島發現的。

顏值那麼高，而且還有抗癌活性！幸虧那時候沒有互聯網傳播信息，還沒有百度，連一度都沒有！否則以我大中華的消化能力，別說是西印度群島了，就是印度洋里的海鞘都要被吃光了。

如果能有時光寶盒，一定要穿越回那個時候進入到做海鞘素的實驗室。想像一下，你每天要面對的不是小白鼠，你做實驗的行頭也不是實驗服，而是沙灘褲，只是到了海邊需要換上潛水衣，挖海鞘挖累了就躺在岸上吹一吹加勒比帶著大麻味道的海風，喝點朗姆酒解渴……

那個時候如果有什麼願望，估計是千萬不要太早有實驗結果！因為到了1984年，伊利諾伊大學的Rinehart實驗室把這海鞘素結構搞清楚以後，一切美好的海灘生活就基本結束了。

葯在哪裡？

在化學合成實驗室里

一根筋的美國人不會想著人工養殖開發點海鞘系列的食療產品，只是一心要做成藥。但是海鞘裏海鞘素的含量太少，要一噸的海鞘才能提純出1克海鞘素，而這一克僅只夠一個病人的治療劑量，這條路顯然行不通。

西班牙的一個製藥公司Pharmamar倒是想到了人工養殖，於是把這海鞘素的專利買了下來，但是這養殖也不容易，更重要的，是發現在海鞘素並非是海鞘本身產生的，而是由一種共生的微生物合成，研究人員希望海鞘和共生生物在一起，但是這人工養殖的技術並不能保證。

1996年，哈佛大學諾貝爾獎化學家Corey實驗室首次人工合成了海鞘素。Pharmamar公司獲得哈弗的專利授權之後，優化了合成路線，以一個細菌產物作為中間體合成，終於能夠生產足夠的劑量進行臨床實驗。

但是藥物的正規研發是一個漫長而燒錢的過程，海灘上的那點愉快只是過眼雲煙。在這個過程里，海鞘素的名字改成了藥物通用名曲貝替定。時間快進到2015年，FDA終於在三期臨床實驗的勝利結束之後批准了曲貝替定對肉瘤的治療。

在此之前，這個葯已經作為「孤兒葯」在歐洲、日本得到了批准。所謂孤兒葯，就是病人太少，製藥公司都不一定能把本賺回來，所以醫藥審批的時候都會有優惠政策，但是美國還是要求做滿了三期臨床實驗。有了批准，曲貝替定才可以使用商品名Yondelis作為正式的藥品銷售。

在那個最關鍵的第三期臨床實驗里，總共涉及了518個病例，其中三分之二是接受曲貝替定治療。這些病人都是晚期的肉瘤患者，已經接受若干治療，但是病情複發，如果繼續採用常規化療藥物達卡巴（dacarbazine），病人平均來說在1.5個月之後病情就會惡化，如果使用曲貝替定，病人的病情無惡化的時間（PFS）可以增加到4.2個月。在治療了6個月的時候，使用曲貝替定的病人37% 病情沒有惡化，而對照組只有14%，病人使用曲貝替定之後病情惡化風險可以降低45%[1]。

也許有的人覺得FDA也不怎麼樣，一個葯只能帶來不到3個月的效果就讓它通過，讓製藥公司賺錢，簡直沒有良心！但是不要忘了，這個臨床實驗里的對照組也是接受了正規治療的，FDA審批機制的目的是把整體治療水平逐漸提高。試想一下，如果沒有FDA的這種審批機制，估計所有的商機都會湧向海鞘食療，如果加勒比的海鞘不夠，韓國的整容一下也可以充數！

在那個第三期臨床實驗里，病人主要是其它常見的肉瘤（脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤）。曲貝替定對於魏則西的滑膜肉瘤有什麼效果呢？

2014年，有一篇論文報道了曲貝替定對一個滑膜肉瘤患者的治療。在曲貝替定治療之前，患者首先接受了三個療程的化療、手術切除、然後又是三個療程的化療以及放療。在治療14個月之後，雙側肺發現癌轉移，高劑量的異環磷醯胺治療了兩個星期也沒有效果，於是開始了曲貝替定的治療。放射影像學證實治療有了效果，肺部的癌縮小，但是在曲貝替定治療9個月後，肺部的癌結節又開始生長，病人最終在肺轉移19個月之後去世 [2]。

值得一提的是，在日本做的一個二期臨床實驗里，入組的一部分病人是滑膜肉瘤的病人。在這部分病人里，曲貝替定同樣顯示了比較好的療效，與接受最佳支持治療的對照組相比，曲貝替定的治療將病情無惡化的時間從0.9個月提高到了3.5個月(3)。日本基於這個臨床實驗結果也批准了曲貝替定作為治療各種軟組織肉瘤的藥物。

可見，曲貝替定並非是一個神葯，但是循證醫學確確實實證明它有治療效果。

當然，這海里撈出來的葯不只這一個海鞘素，其它的以後有機會分享。

說了這麼多，都是美國的事，跟便宜的印度葯都用不上的中國病人有什麼關係？

按照中國CFDA的規矩，即便是國外批准的葯，也必須經過在中國的臨床實驗驗證後才能正式銷售。

從ClinicalTrials.gov可以查到有一個名稱為NCT01692678的曲貝替定臨床研究目前正在中國進行，針對局部晚期或轉移性肉瘤的病人。

除了這曲貝替定，有一個叫鹽酸安羅替尼的多靶點酪氨酸激酶抑制劑也正在中國做臨床實驗，針對化療失敗的晚期軟組織肉瘤患者，而且明確說明包括滑膜肉瘤！

做葯的人沒有都躺在海灘，新的藥物就在路上！

本文同時首發於作者公眾號「一節生薑」（yjsjusa）。

健康君編輯 miffyyz

參考文獻

1. Efficacy and Safety of Trabectedin or Dacarbazine for MetastaticLiposarcoma or Leiomyosarcoma After Failure of Conventional Chemotherapy:Results of a Phase III Randomized Multicenter Clinical Trial. J Clin Oncol.2016;34(8):786-93. doi: 10.1200/JCO.2015.62.4734. PubMed PMID: 26371143.

2. Response to trabectedin in apatient with advanced synovial sarcoma with lung metastases. Anticancer Drugs.2014;25(10):1227-30. doi: 10.1097/CAD.0000000000000158. PubMed PMID: 25075796;PubMed Central PMCID: PMCPMC4222791.

3. Trabectedin monotherapy after standard chemotherapy versus best supportive carein patients with advanced, translocation-related sarcoma: a randomised,open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(4):406-16. doi:10.1016/S1470-2045(15)70098-7. PubMed PMID: 25795406.

封面和文中圖片來自網路。

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