拿什麼對抗你，總要來的衰老和死亡？

導語：辛西婭·肯揚是當今著名生物學家，以研究衰老的分子機制而著稱。衰老是人們早已注意到的一個自然現象。換句話說，人們想不注意到它都難。自古以來還沒有人能夠逃脫老死的命運，除非他在變老之前就死了。長久以來，人們對衰老的認識一直很有限。隨著科學方法的應用，人們開始一點一點揭開衰老神秘的面紗。

「不吃糖果，不吃甜點，不吃土豆，不吃米飯，不吃麵包，不吃義大利面（不吃的意思是不吃或少吃）。只吃不甜的水果。吃肉、雞和魚，吃鱷梨和各種蔬菜，吃堅果，吃乳酪和雞蛋。每天喝一杯紅酒。」

如果你覺得以上是一份有點另類的減肥食譜，那你就猜錯了。這是生物學家辛西婭·肯揚（Cynthia Kenyon）的長壽食譜，儘管它事實上也可以用來減肥。肯揚以研究衰老的分子機制而著稱。2011年的丹·大衛獎（Dan David Prize，包括三個獎項，分別針對過去、現在和未來三個時間段）把代表未來的部分授予了加州大學舊金山的肯揚和哈佛大學的蓋里·拉夫康（Gary Ruvkun），以表彰他們在衰老研究領域做出的貢獻。這兩位科學家因此平分了100萬美元的獎金。?

辛西婭·肯揚 Cynthia Kenyon

衰老是人們早已注意到的一個自然現象。換句話說，人們想不注意到它都難。自古以來還沒有人能夠逃脫老死的命運，除非他在變老之前就死了。有些人認為，凡事有生就有滅，這是不可抗拒的規律。同時又有些人在做著長生不老的美夢。但這樣的思辨只是翻來覆去地在原地打轉，並沒有多少實際的意義。長久以來，人們對衰老的認識一直很有限。

後來，隨著科學方法的應用，人們開始一點一點揭開衰老神秘的面紗。早期衰老研究的進展主要體現在進化生物學領域，因為進化論是生物學的一座燈塔，它讓人們可以穿透迷霧，跳過具體技術上的限制直達目的。英國博物學家華萊士（Alfred Russel Wallace）是已知最早提出關於衰老的進化問題的科學家，但第一個真正著手研究衰老進化的是德國進化生物學家魏斯曼（August Weizmann）。魏斯曼曾經認為老年個體的死亡可以給年輕個體讓出更多的空間和資源，因此對整個物種的生存有利。然而，這一看似合理的假設恰恰違背了自然選擇原理。魏斯曼後來放棄了這一假說。衰老使生物體的生理機能全面下降，它本身顯然不可能是自然選擇保留下來的優勢，而只可能是其它優勢的副產品。經過米德瓦（Peter B. Medawar，1960年獲諾貝爾生理醫學獎）、威廉姆斯（George C. Williams）、漢密爾頓（William Donald Hamilton）等偉大的科學家們一系列的努力，關於衰老的經典進化生物學理論逐步建立並得到完善。

從進化的角度看，生物的生殖能力越強，壽命越長就能留下越多的後代。不過長壽和生殖都不是免費的午餐。生物體需要去平衡二者的關係，把有限的資源合理地分配，才能達到利益最大化。人們把這種現象稱為「權衡」（trade off）。由此不難得出，生活在惡劣環境中的動物傾向於更早更快的繁殖，因為它們多數並不能活到老年，長壽對它們來說是沒有意義的；而生活在寬鬆環境中的動物則更傾向於長壽。進化生物學理論能夠成功地解釋許多衰老相關的問題，但它並不能告訴我們衰老的機制，也就是說，生物是怎樣衰老的。既然不清楚衰老的機制，人們也就無法採取措施去延緩衰老。研究者們通過「強制晚育」的人工選擇得到了壽命顯著變長的果蠅，但這並不是讓短壽的果蠅變得長壽了，而是把它們都淘汰掉了。關於衰老的機制，科學家們提出了多種假說，不過目前還沒有哪一種非常令人滿意。上世紀七八十年代以來分子生物學技術的快速發展讓生物學的許多門類都進入了一個嶄新的時代，衰老也不例外。而這次，就輪到肯揚大放異彩了。

1954年辛西婭·肯揚出生於芝加哥，後來他們全家搬到了喬治亞州的雅典。辛西婭的父母都在喬治亞大學工作，父親是地理學教授，母親是物理系的管理人員。兒時的辛西婭曾經想當一個音樂家。後來她就讀於喬治亞大學的英文專業，那時的她又想成為一個作家。她曾經試圖通過讀小說來了解世界——這顯然並不是一個很好的途徑。辛西婭曾經一度陷入迷茫。一天，她的母親送給她一本沃森（James D. Watson，1962年獲諾貝爾生理醫學獎）的《基因分子生物學》（Molecular Biology of the Gene）。這個看似偶然的事件從此改變了辛西婭的人生軌跡。沃森的著作激起了她內心深處的靈光，分子生物學正是她需要的探尋事物真相的理想方法。辛西婭轉到了生物化學專業，並於1976年以優異的成績畢業。之後，辛西婭去了麻省理工學院讀研究生，研究大腸桿菌DNA損傷和修復過程中的基因表達。一走上科學這條康庄大道，辛西婭立即顯出了非凡的天賦。她在研究生階段就做出了重要的發現。期間，她發表了三篇研究論文，其中有一篇在《自然》（Nature）雜誌上。由於肯揚日後的成就太大，她早期的貢獻已經少有人提及，反倒是另一件非學術的事件更引人矚目一些。那就是辛西婭·肯揚與線蟲的邂逅。

肯揚所在的實驗室與赫爾維茨（H. Robert Horvitz）的實驗室相鄰。那時的赫爾維茨還是一位年輕的科學家。肯揚在赫爾維茨實驗室里見到了神奇的秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）。肯揚和線蟲一見鍾情，決定從研究細菌轉到研究線蟲。不過她並沒有簡單地搬到隔壁的赫爾維茨實驗室，而是直接到英國劍橋大學投到了赫爾維茨的老師、線蟲生物模型的祖師爺布倫納（Sydney Brenner）的門下，成了布倫納的一名博士後。2002年布倫納、赫爾維茨以及布倫納的另一位學生蘇爾斯頓（John E. Sulston）獲得了諾貝爾生理醫學獎。肯揚在布倫納實驗室從事發育生物學方面的研究。她一開始並沒有注意到年老的線蟲，因為線蟲繁殖很快，一條線蟲在變老之前就已經淹沒在它的後代的海洋中，找不到了。有一次肯揚培養一株生育率極低的線蟲，她把一個培養皿放在培養箱里忘了處理。幾個星期後，這些線蟲已經是風燭殘年了。由於這些幾乎不育的線蟲只生育了極少的後代，它們仍然能夠被分辨出來。當肯揚再看到它們時，這些蟲子確實已經非常老了，它們身體皺縮，行動遲緩，即使從沒見過線蟲的人也能看出它們是一些年老的蟲子。肯揚感到有些難過，並想到自己將來也會變老，然後她又想她可以研究這些，找到控制衰老的基因。

1986年，肯揚離開布倫納實驗室，並在加州大學舊金山找到了教職，繼續發育生物學方面的研究。肯揚的事業開展得非常成功。開始的幾年中，她的實驗室研究線蟲早期發育中的模式形成（pattern formation），連續在《細胞》（Cell）和《自然》等雜誌上發表了數篇文章。然而，發育生物學領域的成功並沒有削弱肯揚對衰老的興趣，她一直都想開展衰老方面的研究。

1930年代人們發現減少熱量攝入能夠延長嚙齒動物的壽命。這一現象的原因並不清楚，通常的解釋是食物缺乏讓動物把更多的資源用於身體的維護而非生殖。1970年代，科羅拉多大學克拉斯（Michael Klass）的研究顯示，節食能延長線蟲的壽命並降低它們的生殖力。之後，他又發現低溫也能延長線蟲的壽命。克拉斯著手篩選影響壽命的突變，並得到了一些長壽的品系，但他並不覺得這些突變很有意思，因為它們在長壽的同時又伴有攝食障礙。克拉斯認為這實際上是由於節食導致的長壽。此後，另一位科學家約翰遜（Tom Johnson）也得到了一些長壽突變。同時他也遇到了和克拉斯類似的問題——這些線蟲的生殖力比野生型低得多。根據當時人們普遍接受的進化生物學理論，生殖和壽命之間存在一個權衡，生殖力低的個體可能把資源省下來維持更長的壽命。因此這個突變可能是通過降低生殖力間接地延長了線蟲的壽命。

克拉斯和約翰遜囿於傳統的觀念都沒有取得更大的進展，肯揚卻有著自己獨到的認識。1960年代，黑弗里克（Leonard Hayflick）發現正常細胞的分裂次數存在一個上限，這就是著名的黑弗里克界限（Hayflick limit）。肯揚認為這一現象提示了生物體內部有一個「生命計時器」（life timer）。在發育生物學的研究中，肯揚實驗室和其他一些實驗室發現有些基因的功能在進化上距離很遠的物種的發育中出乎意料的保守。肯揚猜想既然衰老——如同發育——也是生物界廣泛存在的現象，那麼也會有一個比較通用的調控機制，這些機制是由一些基因調控的，因此通過改變這些基因的活性就能改變壽命的長短。

當時，人們大多認為衰老是一種被動的過程，就像鞋子被穿破了一樣。由於衰老對生物體的生存不利，進化不會賦予物種一套衰老的機制。然而，基於在麻省理工學院時研究細菌時的經驗，肯揚知道即使是不利的生理現象也可能是由基因控制的，比如紫外線引起的DNA突變就需要特定基因的參與。總之，肯揚堅信通過研究衰老能夠發現新的重要規律。

可是，不只科學家們不看好肯揚的構想，研究生們也不願意做衰老方面的研究。肯揚很容易找到願意做發育的學生，但一直沒有人願意做衰老。直到1992年終於有一個輪轉（rotation）的研究生答應做衰老方面的課題。實驗進行得很順利，但這個研究生還是不願意繼續。之後又由其他輪轉的研究生接著做。這些研究生後來都沒有選擇留在肯揚的實驗室。由於參與課題的全是短期輪轉的研究生，當了好幾年「老闆」的肯揚不得不親自操刀上陣，比學生做的實驗還多。結果發表時，肯揚是論文的第一作者，而通常的情形是學生或博士後是實驗的主要完成者，導師的名字放在最後。論文發表在1993年的《自然》雜誌上。這篇只有短短三頁的論文開啟了用現代分子生物學手段研究衰老的新時代，並且成了這一領域的經典。

這項研究中，肯揚等發現了daf-2基因的突變能夠使線蟲的壽命延長到兩倍以上。長壽原來如此簡單，簡單到只需改變一個基因！他們還發現在這一過程中daf-16是必需的，如果daf-2和daf-16同時突變則線蟲的壽命不能延長。這樣，一個調控壽命長短的信號途徑有了大致的輪廓，首次展示了衰老是可以被基因調控的。這些長壽線蟲的生育能力稍微有些下降，但肯揚認為線蟲壽命的延長背後有它的一套機制，而不只是生殖力下降的簡單回饋。他們用激光破壞了線蟲胚胎中生殖系統的前體細胞，讓這些線蟲長成完全不育的個體。然而這些線蟲的壽命跟野生型並無差別。這至少說明單純的降低生殖力並不能讓生物體把省下來的資源用於維持更長的壽命。而在以後的研究中，又有不同的實驗室獨立發現了具有正常生殖力的daf-2突變的長壽線蟲。

肯揚的實驗結果似乎和權衡理論發生了衝突，但實際上二者並沒有根本的矛盾。這些長壽線蟲雖然有和野生型相當的生殖力，但這只是在實驗室的培養環境里，它們在線蟲的野生環境中不一定有很強的競爭力。如果把它們放到野生環境中，它們很可能會被淘汰。而前述的通過強制晚育得到長壽果蠅的方法同樣也涉及環境的改變——讓早生快生變得沒有優勢。除了壽命長，肯揚的長壽線蟲和那些長壽果蠅還有不少相似的特徵，因此它們很可能具有類似的變異。只不過一個相當於傳統育種，一個相當於現代育種。近年來又有研究表明，通過合理調配膳食中氨基酸的比例，能讓節食的動物也擁有正常的生殖力。權衡只是特定物種在特定環境中受到的限制，如果環境改變了，權衡將不再有意義。有些人認為延長壽命必然導致生殖力下降，這是不合理的。肯揚一直不喜歡權衡的說法。與在學術論文中的謹慎態度不同，肯揚面對媒體更大膽一些。她曾經表示，所謂的權衡是胡說。

關於衰老機制的理論五花八門，但基本上可以歸為「被動理論」和「主動理論」兩類。被動理論認為衰老是由於錯誤和損傷的積累造成的，而主動理論則認為存在基因調控的衰老程序。肯揚顯然傾向於主動理論。比如被動理論認為節食降低了代謝率，減少了自由基的產生，進而減少了對機體的損傷，因此可以延緩衰老；肯揚則認為節食激活了某些抗衰老的信號途徑，如果採用其它方法激活這些途徑，則不必節食也能達到延緩衰老的目的。

顯然，被動理論與進化生物學之間的關係更諧調。其實主動理論和進化生物學也並非不能調和，只是其間的邏輯更精巧，不像前者那樣直觀。

也許肯揚的眼光太超前了，一開始人們並沒有意識到她這些發現的意義。當肯揚告訴拉夫康daf-2突變的線蟲很長壽時，拉夫康說：「衰老？你是說你們研究老蟲子嗎？」不過作為一個出色的科學家，拉夫康很快醒悟並且也開始研究衰老，後來他成了肯揚最主要的競爭對手。

拉夫康實驗室率先確定了daf-2的基因序列，並於1997年在《自然》上發表。讓人們感到震驚的是，daf-2編碼的蛋白是人類胰島素和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的受體的同源蛋白。胰島素是一種在進化中相當保守的激素，它在糖代謝中起到至關重要的作用，同時它又是重要的生長因子，能夠和具有酪氨酸激酶活性的受體結合，激活一系列的細胞信號。可是，抑制胰島素/IGF-1的信號途徑居然可以延長壽命。人們不免會有些懷疑，至少覺得這個發現不太有應用價值，因為如果抑制了胰島素途徑，也許我們還沒等長壽就先得了糖尿病。

然而，越來越多的研究顯示在線蟲、果蠅和小鼠等不同實驗動物中，許多胰島素/IGF-1途徑中蛋白的突變都能改變動物的壽命。而且，在實驗室之外也有類似的證據，比如通常體型小的動物代謝快，壽命也相對較短，但小型狗的壽命卻比大型狗的壽命長，而小型狗之所以體型小，就是因為IGF-1基因的突變。甚至，在世界範圍不同人種中也發現一些長壽家系與daf-16同源蛋白的變異有關。

從1997年起，衰老的研究一下子變得熱門起來。不但胰島素/IGF-1途徑得到了更深入的研究，其它與壽命相關的途徑也陸續被發現。通過不同突變的組合，線蟲的壽命一度被延長到野生型的6倍，後來又延長到了10倍。釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的壽命也被延長到了10倍以上。

不過，「高等」動物中的情形就沒有這麼理想了，目前小鼠的壽命只能被延長10-20%。一方面，哺乳動物體系的實驗比線蟲體系的難度大，而且哺乳動物的壽命又比線蟲長得多——線蟲能活20天左右，小鼠卻能活2-3年——研究哺乳動物壽命的時間成本也就高得多。這些都制約了哺乳動物壽命的研究。另一方面，也很難想像人類的壽命能像線蟲那樣被延長几倍。當然，對人類這樣長壽的動物來說不用幾倍，20%就已經極為壯觀了。

肯揚對延長人類的壽命一直相當樂觀，她認為人和線蟲在分子生物學水平上非常相似，在線蟲中的發現將來很可能在人類中應用。這意味著人類的壽命將在很大程度上被延長，更重要的是年輕的時間變長了，衰老被全面推遲。你不用擔心因為長壽而受到老年痴呆或白內障等老年病的折磨，人們的退休時間也大大推遲，社會的負擔並不會加重。也就是說，人的壽命變長了，但人口老齡化反而減輕了。這似乎是天上掉餡餅的便宜事，不過太空遨遊、器官移植、互聯網等等也曾經都是些天上的餡餅，肯揚的夢想也未必不能實現。

有人不無諷刺地說，科學家們能讓實驗動物的壽命延長數倍，卻不能讓人延長哪怕幾年的壽命。這麼說未免有些冤枉。醫學的發展已經而且仍然在不斷地延長人類的壽命，而現在衰老的基礎研究將來也一定會讓人們受益。肯揚並不只是「紙上談兵」，在科研之外，她還參與組建了一個名為Elixir的公司（Elixir是長生不老泉的意思），研發抗衰老藥物。肯揚表示，衰老不是一種病，FDA不會批准治療衰老的藥物，但是可以開發一些通過阻斷衰老途徑來治療糖尿病、肥胖等老年病的藥物。

在生活中肯揚也身體力行，希望自己能盡量保持年輕的狀態。不過目前可供選擇的方法並不多。對於健康人當然不能像對實驗動物那樣改變基因，藥物中已知雷帕黴素（rapamycin）能夠延長包括小鼠在內的多種動物的壽命，但雷帕黴素是一種免疫抑制劑，在到處都是病原體的世界上服用免疫抑制劑顯然不是明智的選擇。最好的方法還是從日常飲食上入手。幾乎所有的科學家都相信節食會像延長小鼠壽命那樣延長人的壽命。美國國立衛生研究院衰老研究所的邁特森（Mark Mattson）就是一位堅持吃低熱量膳食的科學家。肯揚也曾經試過低熱量膳食，但她無法忍受持續的飢餓，最終她決定採用低糖膳食，這就是我們在篇頭看到的食譜。糖代謝在物質與能量代謝中佔據中心位置，而且糖代謝的途徑在進化中非常保守。肯揚的研究顯示在線蟲膳食中添加葡萄糖會使其壽命縮短。攝入糖類會刺激機體分泌胰島素，而減少糖類的攝入則可以降低胰島素途徑的活性，可能起到抑制衰老的作用。也就是說「吃得甜，活得短；少吃糖，活得長」。另外，喝紅酒是因為其中白藜蘆醇（resveratrol）的含量是日常飲食中最高的。目前已有一些研究表明白藜蘆醇能夠延長實驗動物的壽命。肯揚對自己的食譜十分滿意。她說血脂在200以下都是正常的，而她自己的只有30，她還保持者大學時的體重，她感覺到像小孩子一樣充滿活力。

肯揚沒有忘了告訴人們這個食譜的效果並沒有得到證明，她也不推薦別人採用。這其實只是科學家的名人軼事。肯揚看上去並沒有比同齡人更年輕，即使將來她真的活到了120歲，也不一定是這個食譜的功勞。相反，如果肯揚並不長壽也絲毫不能抹殺她的研究的意義。

二十多年來，肯揚實驗室發表了80餘篇研究論文和綜述，其中在《細胞》、《自然》和《科學》（Science）上的論文就有30餘篇。普通研究者靠好雜誌裝門面，而大科學家則是好雜誌的門面。肯揚是美國科學院院士和美國藝術與科學院院士。她曾經獲得過多個獎項，包括前述的丹·大衛獎。肯揚還培養了許多優秀的研究者，其中最出色的是安德魯·迪林（Andrew Dillin）。迪林在索爾克研究所從事衰老研究，現已儼然是線蟲界最閃耀的一顆新星。

肯揚的研究仍在堅實地推進，不過近年來並沒有太令人震驚的發現。然而，去年衰老領域卻有一篇石破天驚的論文（又是發表在《自然》上）。哈佛大學德賓諾（Ronald A. DePinho）實驗室通過激活端粒酶的表達讓端粒缺陷的早老小鼠實現了返老還童。雖然只是早老的而不是正常衰老的小鼠，但至少說明已經衰老的機體仍然有潛力重新變得年輕，衰老——長久以來人們心目中的不歸路——竟然也可以逆轉！我們不知道接下來科學家們還會帶給我們怎樣的驚奇。也許肯揚手中的衰老研究領袖的接力棒不久就會交給其他的研究者，但肯揚的研究在科學史上仍將擁有無可替代的地位。

如果有一天你和你的伴侶、朋友們都已百歲有餘，但依然活力四射，盡享人生幸福時，希望你能記住一些科學家的名字，而這其中一定要有辛西婭·肯揚。

（作者：內含子 生物化學與分子生物學博士）

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