2015年，癌症治療有哪些突破？

在過去的一年間，我們不知不覺便見證了一個個科技的奇蹟，從堅強到感動億萬網友和知名媒體的月球車「玉兔號」，到上海建成的癌症「剋星」質子重離子治療醫院，再到中國科學家製造出的「全球最輕材料」，無不令我們為止驚嘆。而在這一年，人類對於「眾病之王」——癌症的研究，也同樣取得了許多可喜的進展。這篇文章將會以回顧的形式，對2015年腫瘤學領域最受關注的一些突破性進展進行總結。

「癌王」治療時隔數十年再獲突破

在知道日報的文章《「癌症之王」哪家強？》中，我就曾對數種普遍被視為對生命具有極大威脅的腫瘤進行了總結，然而囿於篇幅，該文並沒能夠將一些不太常見卻往往致命的腫瘤收入，例如這篇文章將要介紹的脂肪肉瘤。作為軟組織肉瘤中惡性程度最高、最難治療的一類，脂肪肉瘤（liposarcoma）經常令不少有著豐富經驗的腫瘤醫生都十分頭疼，把它納入「『癌王』家族」之中也毫不為過。

這種腫瘤通常由人體內的脂肪細胞惡變而來，儘管早期腫瘤經常能夠治癒，但總體死亡率卻居高不下（因為腫瘤早期的癥狀實在是難以被人發現）。從細胞學的角度來講，脂肪肉瘤如同一塊「牛皮糖」，癌細胞難以被包括手術、大劑量化療在內的療法所完全清除（晚期患者中腫瘤經初始治療後完全消退的幾率只有20%），而只要體內殘留有癌細胞，就可以在很短的時間內複發，並最終致命。更可怕的是，脂肪肉瘤在軟組織肉瘤中是出了名的「油鹽不進」，相當一部分對其他軟組織肉瘤有著良好效果的藥物（包括在2012年4月被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准治療軟組織肉瘤的突破性新葯培唑帕尼），卻對脂肪肉瘤無可奈何。直到2015年之前，脂肪肉瘤的治療方案僅僅包括幾種上世紀被確定有效的化療藥物，然而它們的效果只能說差強人意。

就在2015年，脂肪肉瘤的治療出人意料地迎來了新突破，兩種全新的化療藥物曲貝替定（trabectedin，2015年10月被FDA批准）和艾日布林（eribulin，2016年1月被FDA批准治療脂肪肉瘤）先後被證明在治療脂肪肉瘤方面具有優異療效，而這兩種藥物都來自於海洋生物的分泌產物，可以說是「海洋賜給人類的寶藏」。

曲貝替定是一種海鞘素（ecteinascidins）的衍生物，顧名思義，海鞘素來源於古老的海洋生物——海鞘。曲貝替定早在實驗階段便顯現出了極好的抗癌活性，但開發它的西班牙製藥公司PharmaMar卻發現，想靠養殖海鞘來生產曲貝替定幾乎不可能（一噸該種海鞘僅可生產出不到1000mg的曲貝替定，而每個患者每次治療就需要2-4mg該葯）。在美國哈佛大學和伊利諾伊大學香檳分校（UIUC）這兩所世界頂級理工科學校的研究團隊幫助下，PharmaMar公司終於得以人工合成出曲貝替定，但這一反應極度複雜，需要至少18步有機合成。

艾日布林來源自早已被發現具有抗癌效果的軟海綿素B（一種存在於多種海綿的物質），軟海綿素B的結構複雜程度甚至遠超前面提到過的曲貝替定（每噸海綿僅可提取400mg，而完成前期臨床試驗就需要10g該化合物）。在哈佛大學和日本製藥公司衛材（Eisai，開發軟海綿素B的葯企）的研究團隊的合作下，艾日布林這種能夠大大簡化合成路線卻又不犧牲療效的軟海綿素B產物得以成功合成，但這一合成路線被公認為「全球最複雜的有機合成路線」，因為它足足包括了62步有機合成！

免疫治療：「我們的目標是星辰大海」

免疫治療其實並不是2015年才有的「新發現」（關於它的作用機理的介紹，詳見知道日報文章《免疫療法，能否阻止癌症肆虐？》），早在2011年3月，全球第一款免疫治療藥物伊匹木單抗（ipilimumab）就已經得到了FDA的批准，該藥用於治療惡性黑素瘤。然而在2015年，免疫治療取得了令眾人矚目的成就，適應症不斷得到擴展，並一躍成為癌症治療的主流療法之一，因此說免疫治療是2015年癌症治療的重大突破也毫不為過。用一句著名的話概括免疫治療在去年取得的成就，那就是「我們的目標，是星辰大海」。

儘管不同的免疫治療作用機理不盡相同，但它們的目標是一致的，即「激活人體免疫系統天然存在的抗癌潛力，從而對抗各種惡性腫瘤」。在2015年，各種類型的免疫治療均取得了巨大突破，而其中最受關注的則是免疫檢查點抑制劑和嵌合抗原受體T細胞療法：

免疫檢查點抑制劑：免疫檢查點（immune checkpoint）是人體天然存在的調節性信號分子，它們的作用是當免疫系統發動了針對正常細胞和組織的不恰當攻擊時，充當「哨卡」阻止免疫反應的發生。然而在某些癌症患者中，癌細胞也會利用免疫檢查點的這一特性，防止免疫系統發動針對癌細胞的攻擊。在動物和人體臨床試驗中，免疫檢查點抑制劑（能夠抑制免疫檢查點活性的藥物，一般為能夠結合免疫檢查點的單克隆抗體）能夠有效激發宿主針對癌症的免疫反應，對多種癌症有著很好的療效。2011年批准的伊匹木單抗（抑制細胞毒性T細胞抗原-4，CTLA-4），以及2014年批准的哌妥珠單抗（pembrolizumab，抑製程序性細胞死亡因子-1（PD-1），用於治療惡性黑素瘤和肺癌）和納武單抗（nivolumab，同樣抑制PD-1，用於治療惡性黑素瘤、肺癌和腎癌）均屬於此類藥物。2015年10月，納武單抗和哌妥珠單抗共同獲得國際醫藥製品的年度最高獎項——2015美國蓋倫獎（最佳生物製品獎）。

嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）：這是一種旨在通過幫助免疫系統識別癌細胞抗原，進而激活免疫反應的療法，該療法將患者的T淋巴細胞在體外輸入針對癌細胞抗原的抗體相關基因並培養後，回輸入患者體內，這種被改造的T淋巴細胞可以產生識別癌細胞抗原的抗體，從而幫助免疫系統「定位」體內的癌細胞。初步研究顯示，CAR-T對於某些傳統療法難以治療的白血病（如兒童的急性淋巴細胞白血病（ALL））和一些實體腫瘤（如卵巢癌）有著令人難以置信的療效，甚至可以在不需要造血幹細胞移植的情況下治癒部分ALL患者。關於這種療法的研究目前已經初步克服一些缺點（如治療步驟複雜、難以商業化等），預計有望於2017年左右推向市場。

2015年癌症治療的其他進展

組蛋白脫乙醯化酶（HDAC）抑制劑：組蛋白脫乙醯化酶是參與細胞表觀遺傳（即在不改變DNA序列的基礎上，產生可遺傳變異的遺傳途徑）的重要酶類，而癌細胞往往會利用表觀遺傳來「關閉」對其生長有害的部分調控細胞增殖分化的基因。HDAC抑制劑可以抑制HDAC的活性，重新「啟動」調控細胞增殖分化的重要基因，令癌細胞得以「改邪歸正」成為正常細胞，或導致癌細胞凋亡。在2015年，HDAC抑制劑的用途被再一次拓展，帕比司他（panobinostat）被FDA批准治療多發性骨髓瘤（一種常見於老年人的血液系統腫瘤，難以治癒）。與此同時，中國原研的HDAC抑制劑西達本胺（chidamide）的後期臨床試驗取得成功，在中國上市。

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）抑制劑：在2013年，好萊塢女星安吉麗娜·朱莉因在體檢中發現自己攜帶有可大大增加乳腺癌和卵巢癌患病風險的BRCA1基因突變，先後接受了乳房切除術和卵巢輸卵管切除術，一時間引起眾人關注。而在2014年年末，針對BRCA1突變引起的卵巢癌的新葯奧拉帕尼（olaparib）獲得FDA批准，2015年奧拉帕尼正式上市，並在幾個月後公布了最新的研究數據。BRCA1基因與DNA的修復機制密切相關，該基因突變使得細胞分裂中調控細胞增殖分化的基因異常，從而引發癌症。而這種新葯的作用機理，頗有「以毒攻毒」的意味：PARP是BRCA1基因突變的癌細胞修復DNA損傷的唯一路徑（正常細胞可利用補救途徑完成DNA損傷修復），PARP受到抑制會導致癌細胞的DNA受損後無法修復，從而使癌細胞被人體的DNA錯配修復機制「消滅」（人體DNA錯配修復機制會檢查DNA中的損傷，首先嘗試修復，一旦損傷不能修復，細胞會自動凋亡）。目前PARP抑制劑在研究中還被用於治療前列腺癌、乳腺癌等癌症，已經取得了很大進展。

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