乳腺癌，家族詛咒？

乳腺癌是一種相當古老的疾病，早在公元前604年左右，古希臘醫生Leonides就提出過用外科手術切除惡變的乳房的建議。而大約在公元前400年，被稱為西方傳統醫學之父的希波克拉底，正是在觀察乳腺腫瘤時，將那些張牙舞爪地從腫塊中輻射出的靜脈血管，類比為螃蟹的爪子，由此賦予這類疾病一個沿用至今的名字，在英文單詞 中是Cancer——癌，同時也有巨蟹座的含義（the Cancer）。

數千年來，癌僅僅是個名字而已。直到生物學家們發現，生命世界的基本單位是細胞。對於癌症的研究，才算真正開始啟動。病理學家們很快發現了癌細胞，並認識到它們是從正常細胞異變而來，並非外來入侵者，核輻射引發的腫瘤對認清這一點很有幫助。

除此之外，一些敏銳的醫生，也發現某些家族有多得出奇的癌症患者，似乎家族中籠罩著什麼詛咒。19世紀，發現大腦語言中樞的外科醫生保羅·布洛卡，就觀察到自己妻子的家族中有患癌異常現象，為此他調查了他妻子家族四代人的健康情況，列了一個很長的單子。但當其時，孟德爾的遺傳學還未問世，布洛卡完全無法解釋，他所觀察到神秘患癌情況。

對於腫瘤家族的觀察，丹麥的衛生系統給科學家提供了極大的方便，在丹麥，每一例腫瘤患者都會被上報。只要保證病人隱私的情況下，統計學家就能看到所有的腫瘤患者的名單，通過實地或電話訪問患者，詢問其家族中是否還有別的腫瘤患者，並一一核實。通過這些簡單但繁瑣細緻的工作，在上個世紀20~30年代，統計學家們在丹麥找到了200多個易患腫瘤的家族。它們後來都為我們進一步理解腫瘤提供了很多有價值的信息。

1948年，大衛·安德森率先發現，在一些乳腺癌家族中，患者何時患癌（停經前後）以及腫瘤僅在單側還是雙側乳房，嚴重影響其最近的親屬（姐妹、女兒）患上乳腺癌的風險，從高於普通人3倍增長到9倍。患者的發病年齡越早越嚴重，那麼她最近的親屬患癌的風險也就越高，這個發現暗示乳腺癌有遺傳相關性。

雖然存在一些類似的統計研究，但長期以來；多數遺傳學家認為乳腺癌並非遺傳性疾病，即便某個家族中患乳腺癌的人多得出奇，那也很有可能是家族環境或食物等等方面出了問題。因為並沒有任何一個已知的乳腺癌家族，或者腫瘤家族，可以用孟德爾遺傳學或者其它遺傳學理論，對腫瘤發生的現象進行解釋。並且在那個時代，人們率先觀察到的是，吸煙和肺癌的緊密相關，以及掃煙囪的工人，由於工作習慣是赤身裸體進煙囪，所以睾丸癌高發，當然還有輻射致癌，這些都是明明白白的環境引發腫瘤的範例。人們可能很難接受，一種病即可以和環境緊密相關，同時還可以和遺傳緊密相關。

直到1988年，腫瘤研究領域才確認，癌的發生伴隨著一系列細胞中的遺傳變化，這些變化，小到基因上一個鹼基字母的突變，大到染色體的斷裂、融合等。這些變化，尤其是較小的變化——基因突變，如果不是快速致死，那麼是有可能在家族中遺傳的。除明確的遺傳性疾病（色盲）之外，在上世紀90年代，基因和大多數威脅人類健康和生命的嚴重疾病之間，究竟存在多少關係，仍然處於一片迷霧之中。但伴隨著對腫瘤的研究，人們不由自主的開始設想，是否每一種疾病都或多或少與基因有關。就像歷史上每一次瘟疫大流行，總有些人逃過一劫，除了運氣之外，是否還和他們身體中的基因有密切關係？正是這些想法，最終推動了人類基因組計劃，製藥公司以及其它私人資本也大舉進入到這個新的淘金場。

乳腺癌基因

流行病學家克萊爾·金（Mary-ClaireKing），曾師從「分子鐘」概念提出者，艾倫·威爾遜（Allan Wilson）。他利用分子鐘，進行「時間旅行」，提出了DNA夏娃說。金的博士論文正是那篇著名的比較人類和黑猩猩遺傳信息異同的論文，她和威爾遜發現，人類和黑猩猩的相似性超過90%，最終他們認為，人類和黑猩猩之間的相似性表明，人類和黑猩猩的分道揚鑣應該大約發生在500~600萬年前，而不是古生物學家猜想的3000萬年前。接受過DNA研究的訓練，同時作為一個流行病學家的金，開始迷戀上離經叛道。她放棄了研究人類遺傳性疾病的基因，反而致力於尋找傳說中的致癌基因或者致高血壓基因。她就是想知道，一般認為和遺傳無關的的常見疾病中，遺傳因素究竟扮演著什麼樣的角色。

通過研究乳腺癌家族的血液樣本，仔細的收集家族成員的資料並進行相關的統計學研究，金越來越堅信乳腺癌存在遺傳性因素，但她的研究經費不足，人手匱乏，無力收集更多乳腺癌家族的資料。但多年的努力，在1987年，獲得了完全出乎意料之外的回報。

美國廣播公司（ABC）舊金山分台，剛給金做了一個關於乳腺癌研究方面的專訪。就在播出的第二天，傳來第一夫人南希·里根被診斷出乳腺癌。ABC總台，立刻做了一期乳腺癌專題，並把對金的專訪在全美共200多家分台上播出。這給了金一個很好的機會，許多乳腺癌家族的婦女開始主動給她打電話，希望她能夠幫助她們找到魔咒。

金的研究工作，因此獲得了充足的樣本。在歷經20多年的艱辛搜尋後，1990年10月，金在辛辛那提舉辦的一個國際大會上正式宣布，她已經確認，在17號染色體上存在一個乳腺癌基因，具有家族遺傳性。確認一個知名且患者眾多的癌症，具有一定遺傳性。這讓金一舉成為名人，尤其是她還是一位女科學家。在女權組織看來，這件事意義非凡。金的故事迅速轉變為，一個受男性科學界壓迫，但最終為解決女性的噩夢——乳腺癌——作出了卓越貢獻的大師。

無論乳腺癌家族婦女患癌的原因，來自先天還是後天，臨床醫生都會讓這些家族中的婦女每月進行自檢，並根據情況推薦預防性乳房切除術。然而在恐懼驅使下進行的預防性乳房切除術，沒人知道值不值得。但在真兇匿跡的情況下，隨著年齡的增長，乳腺癌家族婦女的心理壓力會逐漸增加，尤其是當你看到你的姊妹相繼發病，然後死亡的情況，你很難堅持相信自己能奇蹟般地逃過一劫。許多婦女甚至在自檢出腫塊，確認自己患了乳腺癌後，反倒鬆了一口氣。

當金宣布存在乳腺癌基因後，在女權組織的大力廣告和包裝下，金成了全美飽受折磨的乳腺癌家族中婦女心中的英雄。現在，只剩下一件事，找到它，找到乳腺癌基因，金為此深感壓力重重，她畢竟不是分子生物學家，並不擅長進行基因搜索！

無獨有偶，法國頂尖基因搜尋大師雷諾瓦（Gilbert Lenoir），從1986年起也開始尋找乳腺癌基因，他獲得的乳腺癌家族的資料上還顯示，誘髮乳腺癌的基因突變，還可能同時誘發卵巢癌。但他比金晚了一步，金比他先把未知基因鎖定在17號染色體上，不過，雷諾瓦的優勢則是，他隨後很快證實了乳腺癌家族中伴隨流行的卵巢癌，其影響基因也在17號染色體上，不出意外的話，就應該是同一個基因，不僅引發了乳腺癌同時還會讓一部分患者還單獨患上卵巢癌。

這些研究結果在1991年1月倫敦大會上，雷諾瓦進行了彙報。自此，腫瘤研究領域開始意識到，的確存在遺傳性乳腺癌。鑒於乳腺癌是一種知名癌症，患者眾多，影響殘酷，許多人醒悟到，近期腫瘤基因搜尋的聖杯正是乳腺癌基因。有人甚至猜想，誰發現了乳腺癌基因，誰就可能獲得諾貝爾獎。歷史已經說明，乳腺癌基因的發現，的確是件大事，影響深遠。它引發了基因領域的醫學倫理學以及綿延至今的基因專利大爭論，乃至諸多法律、隱私問題，有人甚至認為，乳腺癌基因的發現，是人類走進美麗新世界（反烏托邦小說，統治者使用各種技術，馴化人類，創建和諧社會）的一個標誌。

生物科技公司與基因專利

美國知名基因獵手柯林斯，看中了乳腺癌基因，但他數次尋求和金合作的請求都被婉拒。現在的事態已經明了，誰掌握著腫瘤家族的資料和樣本，誰就有主動權。最終，在DNA結構的發現者沃森的遊說下，金和柯林斯的實驗室，開始合作尋找神秘的乳腺癌易感基因（BRCA），然而金總是對合作有所疑慮，擔心柯林斯實驗室不僅在尋找基因上的技術雄厚，同時還有與之相配的野心。金絕不願意淪落到助手和實驗材料提供者的境地中。這讓他們之間的合作，從來沒有真正順暢過。而柯林斯後來因接任國家人類基因組研究中心主任，很長一段時間內的精力也不在搜尋乳腺癌基因上。就這樣，他們被後來居上的競爭者追上，沒有如預想中那樣拿到聖杯。

新的競爭者來自那些由私人資金贊助的研究人員。而猶他大學的史柯尼克，則是其中的佼佼者，最終拔得頭籌。由於申請不到足夠的國家基金來進行乳腺癌基因的研究，史柯尼克決定通過成立公司的方式，來吸引私人資金的贊助，他成立了myriad genetics 公司。這是有史以來第一家唯一的目標就是尋找導致常見疾病基因的公司，史柯尼克募集到1000萬美元，立刻變得財大氣粗。其它乳腺癌基因競爭者深感憤怒和害怕。每個人都知道這家公司未來的盈利模式，也由此激發了這種盈利模式是否道德的激烈爭論，本質問題是基因是否有獲得專利權的資格。在雄厚資金的支持下，史柯尼克全面啟動基因搜索計劃，不再把目光僅僅限定在乳腺癌基因上。人們一邊爭論，一邊開始成立公司，生物科技公司在那個時代，真是如雨後春筍般冒出來一大堆，成為一種新的商業和科學研究模式。

在尋找到一個龐大的乳腺癌家族後（該家族中共30位婦女及男子患乳腺癌，同時還有20個婦女是卵巢癌患者），myriad公司在1994年，順利找到了乳腺癌基因（BRCA1）。有趣的是，同年，利用冰島的兩個乳腺癌高發家族（這兩個家族的共同祖先被追溯到1711年的同一個人身上），myriad公司在第13號染色體上，找到了另一個乳腺癌基因，被命名為BRCA2。公司開發了檢測這些基因是否正常的技術，在如今全基因組測序只需要1000美元的今天，測序BRCA1和BRCA2這兩個基因並進行分析，你就需要3000美元。因為它們是受法律保護的，具有專利權的基因。實際上，在2010年，myrid公司的乳腺癌基因專利被告上紐約地方法院，目前官司已經打到最高法院。無論如何，這兩個專利將會在2015年過期。

關於基因專利是否符合倫理，以及是否會阻礙科學發展，這些問題的爭論可能需要很長時間，人們才能最終達成一定共識。今天，我們已經了解到許多基因和疾病間的聯繫，但離設計特定的藥物來控制相關疾病還相差遙遠，許多人擔心，越演越烈的基因專利爭奪，會阻礙相關藥物的研發，尤其是某些基因的專利權異常複雜，涉及多家研究機構、大學乃至公司的時候。

基因檢測

家族性遺傳基因的檢測，帶來一個棘手的隱私難題，某個人被檢查出攜帶比如說BRCA1突變基因，那就意味著，家族中其它人也可能攜帶著該基因。這可能會影響家族中其它人的就業、醫療保險等等現實問題，同時，還帶來心理上的困擾。不過，雖然眾說紛紜，諸多飽受乳腺癌折磨的家族，大多願意接受檢查，他們對任何試圖阻擾這一進程的批評者感到憤怒。

然而，對攜帶突變基因的人來說，到底有多大概率患上乳腺癌？年齡和風險的相關性如何，都是做出明智決定應具備的信息。許多人擔心，臨床醫生會過度簡化信息。比如，BRCA1基因有不同的突變型，其中最高危的一種，會讓女性攜帶者，在一生中患上乳腺癌的概率高達85%，而另外一些突變型，可以將概率降到56%。但這是一生的總和發病率，並具有年齡相關性。

如果打算做預防性治療或者乳腺（乳房）切除，適當的年齡是多少，並無定論，目前臨床上一般認為是40歲前。但即便進行了乳房切除，由於現在的切除術為了儘可能減小對攜帶者生活質量的影響，保留了很多乳房組織，其後果則是，未見得把乳腺組織完全切除乾淨。除此之外，卵巢癌的威脅仍然存在，要不要同時切除卵巢，也需要仔細權衡。

同時，對乳腺癌家族中，那些幸運地未繼承突變基因的婦女來說，這並不意味著就可以徹底鬆懈。這只不過意味著，發病率和其它普通婦女一致，但乳腺癌是一種高發腫瘤，它需要每一個婦女對自己的身體嚴加檢測，因為越早發現，治療的效果越好。

在乳腺癌基因檢測史上，最幸運的人是華爾街日報曾報道過的，化名蘇珊的婦女。時年36歲的蘇珊，在目睹自己的姨媽、兩位表姐以及兩位親姐姐，患上乳腺癌，其中三位還在45歲之前死去後。無法繼續承受巨大的心理壓力，終於下定決心去醫院做預防性乳房切除術。就在這樣的關鍵時刻，患乳腺癌的姐姐，從她的主治醫生那裡得知，她們這個癌症家族的樣本，就在這家醫院的實驗室進行研究，雖然並未徹底鎖定基因在哪裡，但研究人員已有很大的把握，正確判斷家族成員是否攜帶了那個變異的基因。

這是腫瘤科醫生芭芭拉·韋伯——同時也是柯林斯研究小組的成員——為了安慰她的病人，無意中泄露出的信息。最終她瞞著柯林斯，將檢測結果告知了蘇珊。幸運的蘇珊，因此在最後一刻發現自己沒有繼承到那個糟糕的基因。當然，這個好消息迅速在家族內傳播後，其它家族成員也想知道自己的結果，無論是好是壞。柯林斯得知此事後，在諮詢過相關倫理學決定一次性給這個家族所有成員做一次基因測試。蘇珊家族也因此成為歷史上第一個知道自己命運的家族，多年後蘇珊回顧當時的情況，說真的很像俄羅斯輪盤賭的現場。

（作者：三思逍遙）

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