科學家談大腦時，大多在談「柯林」的大腦？

隨著神經成像的普及，大腦成為了科普中的流行詞，神經成像的大腦圖成為了科普文化的一部分。與神經科學流行相伴，一些大腦結構成為了閃亮的關鍵詞，例如與記憶相關的海馬體（hippocampus）、與情緒相關的杏仁核（amygdala）、與獎賞刺激相關的伏隔核（nucleus accumbens）等。當論文中提到這些大腦結構時，它們到底指的是什麼？

要理解神經成像中的大腦結構，首先要明白一點：大腦結構的個體差異非常大。雖然每個大腦的基本構造相似，都有兩個半球和一些明顯的溝回。但是，這些結構在具體的構成上差別不小：左右半球的對稱性、溝回的相對位置和大小等都存在個體差異。要從神經成像的角度來研究具體腦區的功能，空間位置的精確性就非常重要：極有可能在相對相同的空間位置上，兩個大腦里的結構卻不一樣。

在神經外科手術中，醫生們需要了解某個大腦結構的外形特徵和相對位置，而對於該結構在大腦3D空間中的絕對位置並沒嚴格的要求。但通過神經成像來研究大腦功能，精確的空間定位變得很重要，因為需要對一群人的大腦功能數據（例如在某種任務下活動的情況）進行比較。而進行統計分析和比較的前提，就是需要有一個共同的參考標準，保證我們談到某個空間位置時，談的是同一個腦區。這個參考標準，就是標準大腦圖譜（Brain Atlas）。通過將每個人的大腦與標準大腦圖譜進行對應之後，我們可以更有把握地認為，即使在不同的受試者的數據中，同樣的空間位置指的是同一個大腦結構（在神經成像的數據分析中，這一步叫做空間的標準化）。

那麼問題來了，標準的大腦圖譜從哪裡來？

大腦圖譜的早期工作應該要歸功於神經解剖學家們，其中最有名的應該是布魯德曼（Korbinian Brodmann）在20世紀初的工作。在此之前，關於大腦的不同區域負責不同功能的觀點已經隨著顱相學的流行而興起，由於布洛卡（Broca）等腦區功能的發現而得到強化。正是在這種背景之下，布魯德曼試圖去從細胞構築的角度來尋找大腦功能的定位，他工作形成了神經科學教科書中的布魯德曼分區(Brodmann areas)。

布魯德曼（圖片來源：http://en.wikipedia.org/wiki/Korbinian_Brodmann）

然而，布魯德曼關注於腦區的細胞構築，並未從3D空間來建立大腦的模型。3D大腦模型的出現，得益於法國神經解剖學家讓·塔萊拉什（Jean Talairach），他在1967年提出一個3D的大腦模型，並與同事於1988年進一步完善此大腦模型。在此模型中，以一些關鍵的大腦結構作為標記點：大腦前聯合(anterior commissure, AC)與後聯合（posterior commissure, PC）、兩半球中線的矢狀面平面和大腦外側邊緣（如下圖所示）。在這個3D的空間中，AC-PC連線與中線矢狀平面的交界點為0點。在下圖帶黃框的三個圖中，最左圖中的橫線為X軸，豎線為Y軸，中間和最右的圖中，豎線均為Z軸。根據這個3D大腦模型，大腦中每個點均有一個坐標，這就是以塔萊拉什大腦圖譜為基礎的坐標系統。

塔萊拉什大腦圖譜中的空間坐標

塔萊拉什大腦圖譜在神經成像的早期研究發揮了重要作用（因為沒有其他圖譜可以使用），但其缺點也非常明顯。它的第一個問題是沒有標準大腦的圖像模板。也就是說，它缺乏數字的3D大腦模型。這給神經成像研究者帶來了很大的痛苦，要知道，神經成像結果基本上都是使用3D圖像來進行存儲和分析的。缺乏圖像3D大腦模板，就意味研究者在數據分析時，必須手動地根據一些標誌性的大腦結構來將每個受試者的大腦圖像與塔萊拉什的大腦模型進行對應。這種耗時且不精確的做法，在有了替代方案時很快被拋棄。

除了缺乏大腦的圖像模板之外，塔萊拉什圖譜中的大腦標本本身也不足以作為標準大腦。此圖譜是根據一位60歲女性大腦的解剖結構建立，首先就不具有代表性。更加令研究者不滿的是，此圖譜僅包括左半球的解剖結構，右半球是將左半球的結構進行鏡像反轉之後得到的。由於一般人的大腦左右半球並非完全對稱，所以這個對稱的圖譜顯得不切實際。第三，塔萊拉什圖譜確實將坐標體系中的空間位置與解剖結構進行大致的對應，但是這個對應關係是非常粗放的。當初製做圖譜是為了給醫生在大腦中央的一些腦結構進行手術時提供指導，所以大腦中央部分的腦結構與空間位置的對應關係還相對清楚，外側的皮層的對應關係則比較受到懷疑。

作為一個為手術而生的大腦圖譜，也許我們不能苛求塔萊拉什圖譜能夠滿足神經成像研究的要求。為解決塔萊拉什缺乏圖像模板的問題，神經成像研究者建立了自己的標準大腦模板。目前最通用的模板，是加拿大蒙特利爾神經研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）於90年代表所建立的MNI系列模板。在最早的嘗試中，他們掃描了241個正常志願者的大腦結構，按照塔萊拉什大腦圖譜的方式，使用標誌性的大腦結構對每個受試者的大腦進行標定，得到每個大腦的前聯合-後聯合線和大腦的外部輪廓，從而每個大腦均與塔萊拉什圖譜有相對應的位置。然後對這241個大腦進行平均，得到一個平均腦。

隨後，他們又掃描了305個正常人的大腦，使用9個參數將這些大腦進行線性轉換，使它們與241個大腦的平均腦進行對應。這305個對應好之後的大腦進行平均，得到平均之後的大腦3D圖像。這個圖像被命名為MNI305，成為了MNI系列模板中的第一個。

目前使用更為廣泛的是腦成像國際聯盟（International Consortium for Brain Mapping，ICBM）公認的ICBM152模板，其實也由MNI出品。這個標準大腦模型來自152名年輕成人的高空間解析度掃描結果。研究者將這些大腦通過仿射轉換之後與MNI305進行對應，再將這些152個大腦進行平均，得到了更為清晰的標準模板。這個模板之所以不叫做MNI152而是ICBM152，是因為它被 腦成像國際聯盟採用作為標準模板。

值得注意的是，雖然ICBM152採用與塔萊拉什類似的方法進行標定，但是其得到的3D圖像卻與塔萊拉什的3D空間並不相同，整體上ICBM152會更大一些，同樣，塔萊拉什坐標系中的0點在ICBM152中也不再是0點。由於這個原因，MNI的坐標體系與塔萊拉什的坐標體系不能直接等同。

由於被腦成像國際聯盟採納，ICBM152得到非常廣泛，在神經成像研究中，大部分研究者均採用該模板作為大腦模板。隨後，腦成像國際聯盟ICBM又推出一個更具有代表性的模板：ICBM452，將452個人大腦通過轉換與ICBM305匹配之後的結果，但是目前ICBM452的使用範圍比較小。

從下圖可以看出，不管是MNI305還是ICBM152模板，其清晰度都差強人意。為了得到更加清晰的大腦圖，蒙特利爾神經研究所對一位研究人柯林·福爾摩斯（Colin Holmes）的大腦進行了27次掃描，將這些掃描的結果與MNI305進行配准，然後平均起來得到了更加清晰和精確的大腦圖，這就是柯林27（Colin27）標準大腦圖。目前，許多基於MNI大腦模板的神經成像結果圖均是在柯林27這個圖像上進行顯示。

柯林27（Colin27）標準大腦圖（圖片來源：Evans, et al., 2012）

雖然MNI有神經成像的標準大腦模板，但是卻缺乏將模板中空間位置與大腦生理解剖結進行對應的圖譜，所以MNI系列還只能算是一個模板（template）而不是一個圖譜（Atlas）。為了解決這個問題，研究者最初的做法是將MNI坐標轉化為成塔萊拉什的坐標，再去使用塔萊拉什大腦圖譜進行生理結構的標定。為了進行比較準確地轉換，研究者發展出多種演算法。由於這兩個大腦模板之間「扭曲」並且線性的，所以轉換起來並非一目了然，在幾個轉換的演算法中，公認比較合理的轉換方法是蘭開斯特（Lancaster, J. L.）等於2007年發表的演算法。

正如我們在前面提到的，塔萊拉什作為標準大腦圖譜本身存在著諸多的缺陷。將MNI坐標轉換成塔萊拉什坐標再進行標定的方法，無法避免這些問題。因此在神經成像數據分析方法中（例如Poldrack et al., 2011），研究者極不推薦使用塔萊拉什圖譜以及基於其圖譜的一些標定方法。將MNI轉換成為塔萊拉什坐標再標定解剖結構的做法雖然不能合理地解剖大腦空間位置與解剖結構對應的關係，但這些轉換方法本身卻仍然有用，因為現有神經成像文獻中，MNI和塔萊拉什均有使用，在比較不同文獻研究結果時，在坐標間進行轉換仍然有價值。

如果塔萊拉什圖譜無法進行空間位置與生理結構的對應，那麼應該使用何種圖譜？在缺乏從生理解剖到3D圖像標準大腦圖譜的情況下，對這個問題也沒有明確的答案。目前，神經成像科學家們會傾向於採用哈佛－牛津大腦圖譜（Harvard-Oxford cortical and subcortical structural atlases）、神經成像實驗室概率圖譜（Laboratory Of NeuroImaging (LONI) probabilistic atlas）或者德國尤利希研究中心基於細胞構築所進行創建的概率圖譜（由SPM Anatomy Toolbox進行標定）。總的來說，有幾種比較受到認可的標定方法，卻沒有公認的唯一標準。

最近，在德國尤利希研究中心與MNI共同完成的「大腦（Bigbrain）」項目中，建立了第一個超高解析度的大腦3D模型：由7404個組織切片組成的，解析度達到20微米，幾乎精確到了分子級別。這個超清晰3D大腦模型的建立，有望為今後神經成像提供一個更加標準的大腦圖譜，也為今後建立標準3D大腦模型提供了新的途徑。

理解標準大腦圖譜與生理解剖的關係之後，也許我們會發現，在神經成像研究中所看到的大腦結構，其實非常依賴於大腦圖譜，經過多次統計處理，包括了太多的統計假設。我們所看到的大腦，其實大部分是柯林的大腦。了解到這些信息之後，也許我們對神經成像研究結果進行推論時，恐怕會更加謹慎一些。

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