移植大便，治療腸道感染？

美國羅得島州北普羅維登斯的瑪麗恩·勃朗寧（Marion Browning）已經黔驢技窮了。近一年來，這位79歲的退休護士深受慢性腹瀉之苦。這個痛苦歷程，是從醫生給她開了抗生素，治療憩室炎（diverticulitis，結腸壁上形成的小囊袋即憩室所發生的炎症或感染）開始的：抗生素同時殺死了勃朗寧腸道中的有益細菌，令一種能夠產生毒素的微生物——艱難梭菌（Clostridium difficile）接管了腸道，開始在她的整個腸道內作亂。

幾個月中，勃朗寧不停進出醫院，醫生開了大劑量的抗生素給她，以控制艱難梭菌感染。每個療程結束時，她都會好上一段時間。然而，她體內的艱難梭菌十分難纏：總會有少量細菌逃過一劫。幾天內，它們就會開始增殖，折磨人的腹瀉隨即捲土重來。使用了4個療程的抗生素後，胃腸病醫生說，他已經用盡了他能想到的所有方法。醫生建議勃朗寧去找科琳·凱利（Colleen Kelly）——美國布朗大學醫學院的一位臨床教學工作人員，她正在試驗一些新療法。

凱利提出了一個聽起來很合乎邏輯的治療方案，但又似乎不大像是個醫學方法。她告訴勃朗寧，一般而言，人體腸道內的有益細菌會維持一個動態平衡，抑制致病菌的增殖。這種均衡偶爾可能會被打破，比如標準的抗生素治療時，不過最後總會恢復平衡。勃朗寧自身的菌群已經失去了恢復平衡的能力，而且可能是永遠失去。儘管如此，凱利認為依然有辦法讓勃朗寧恢復：採集健康者的便樣，稀釋後注入勃朗寧的結腸，或許就能讓勃朗寧的腸道菌群恢復正常。假如供者大便中的有益細菌掌控了局勢，在腸道安營紮寨，那麼艱難梭菌就會被排擠出局，勃朗寧就將痊癒。

勃朗寧從未聽過這樣的療法——可以叫做排泄物移植、排泄物細菌療法或排泄物種群重構，但她願意做任何嘗試。凱利讓勃朗寧去找一位健康的便樣提供者，她選擇了自己49歲的兒子。2009年秋天，勃朗寧接受了常規腸道清潔，然後是結腸鏡檢查，而她的兒子在前一天晚上服用了通便劑。凱利稀釋了大便樣本，然後利用結腸鏡將稀釋溶液噴洒到勃朗寧的大腸內。勃朗寧的腹瀉在兩天內即告好轉，自此再未複發。

「我不明白的是，採用這種療法的醫生為什麼這麼少呢？」現年80歲的勃朗寧說。這種療法本可惠及數千患者，但美國的法規、研究條例，加上本能的噁心感等複雜因素，也許是該療法無法推廣的阻力。

【危險的腸道感染】

勃朗寧並不是唯一的成功案例。目前為止，美國、歐洲和澳大利亞的十餘位臨床醫生在醫學期刊中報道了自己施行的大便移植案例，已有約300位艱難梭菌感染患者接受過這類治療。患者中，90%以上的人完全好轉，這是前所未有的治癒率。「對於任何疾病，尚沒有一種藥物的治癒率可以達到95%。」凱利說。而且「這種方法既便宜又安全，」勞倫斯·布蘭特（Lawrence Brandt）說。他是美國愛因斯坦醫學院的外科教授，從1999年開始採用該療法。

然而，截至目前，大便移植依然是一種小眾療法，只有體制允許、不懼噁心的胃腸病醫生才會採用。若要讓這種療法得到廣泛接受和專業團體的推薦，進入醫保範圍，研究人員就需要開展嚴格的隨機臨床實驗，看看與未使用該療法的患者相比，使用了該療法的患者的康復程度如何。凱利和其他科學家已經設計了一個實驗方案，準備提交給美國國立衛生研究院（NIH），申請經費資助。然而，一個始料未及的障礙擺在眼前：NIH批准任何臨床實驗之前，都得先由美國食品及藥品管理局（FDA）確認，研究對象屬於哪一類。FDA認為，研究對象主要可分為藥品、醫療器械和生物製品（如疫苗與組織產品）三類，而大便不屬於其中任何一類。

施行大便移植的醫生對這個管理瓶頸甚為不滿，因為目前急需治療艱難梭菌感染的新方法。過去30年中，作為公認的因抗生素治療而引起的後果，艱難梭菌感染已從還可忍受，演變成了一種嚴重的健康威脅。自2000年一個新的劇毒菌株出現起，感染病例變得日益常見，除了老人，兒童、孕婦和並無明顯健康風險的人也會中招。一項研究估計，從2000年到2005年，因艱難梭菌感染入院就診的成年患者數量增加了一倍多，由134 000例增加到291 000例。另有一項研究表明，艱難梭菌感染在普通人群中的致死率增加了3倍，由1999年的每百萬人5.7例增加到2004年的每百萬人23.7例。

艱難梭菌感染也越來越難治了。拜抗生素耐藥性增強所賜，標準療法目前需要依賴兩種藥物：甲硝唑和萬古黴素。兩種葯都是所謂的廣譜抗生素，這意味著它們能對付的細菌種類很廣。因此，當使用這兩種藥物治療艱難梭菌感染時，它們也會殺死腸道內大部分的有益細菌。這些細菌曾經佔據的空間，隨後就會成為在藥物攻擊中存活下來的艱難梭菌的樂土。結果，曾經發生過一次艱難梭菌感染的患者約有20%會複發；複發過一次的患者約有40%會再次複發；複發兩次的患者約有60%還會再複發幾次。有些患者別無選擇，只能切除結腸。[2011年5月，FDA通過了一種對抗艱難梭菌感染的新葯——非達黴素（fidaxomicin），這是一種窄譜抗生素，用藥後的複發次數會減少。]

【繞開大便移植的藩籬】

為什麼移植微生物能夠消除艱難梭菌感染，具體機制還沒完全研究清楚，不過美國明尼蘇達大學的胃腸病學家、免疫學家亞歷克斯·克魯茨（Alex Khoruts）已經證實，植入的細菌確實會接管腸道，替代「缺席」的有益細菌，打敗艱難梭菌。過去兩年多，他已經做了20多次大便移植。曾有一位61歲的女性患者飽經艱難梭菌的折磨，因為感染反覆發作，她只能穿上尿布，片刻不離輪椅。2010年，克魯茨分析了這位患者的腸道菌群的遺傳特徵，結果發現，在接受丈夫的大便移植物之前，她體內完全沒有能夠代表健康腸道環境的細菌；而接受移植並且痊癒後，她腸道的細菌組成不僅恢復了正常，還和他丈夫的一模一樣。

施行大便移植的大部分臨床醫生都讓患者自己尋找便樣提供者，患者的孩子、兄弟姐妹、父母或配偶是首選。「我覺得，這是很有美感的事，」美國華盛頓大學的醫學教授克里斯蒂娜·蘇拉維茨（Christina Surawicz）說，她為24位患者做了移植，發表了一篇關於前19例移植的報道。「把別人的大便放進自己的結腸，這是一件很親密的事，誰和你最親密？當然是配偶」。

為確保安全，實施這種療法的醫生會要求便樣提供者不能患有消化系統疾病，健康水準要達到可獻血的水平。這個程序會耗費不少時間和後勤資源，因為醫療保密準則要求，供者和潛在受者得分開接受調查。而且，其中還涉及一個無法避免的經濟問題：供者的實驗室檢查項目一般不在醫保範圍內，患者的保險有可能報銷移植費用，也可能不報銷。

大便移植的支持者已經想出辦法來繞開這些可能存在的藩籬。克魯茨不再使用和患者存在親屬關係的供者（這意味著要為每個病例都尋找供者），轉而從本地的衛生工作人員中招募了一支「萬能供者」隊伍（他發現，大便移植的次數並沒有因此變化）。2010年，加拿大多倫多大學的邁克爾·西爾弗曼（Michael Silverman）大膽採用了一個尚未成熟的方案：使用在藥店就能買到的灌腸工具，讓患者在家接受移植。他在《臨床胃腸病學和肝臟病學》（Clinical Gastroenterology and Hepatology）雜誌中提醒大家，這麼做的缺點是，大便溶液太多，移植後也許會漏出。不管怎麼說，已有7位艱難梭菌感染複發的患者安全接受了家庭移植，康復率達100%。

【FDA在踢「皮球」？】

雖然還沒有大規模的嚴格研究，不過醫學團體似乎對大便移植已持贊成態度。2010年9月，《臨床胃腸病學雜誌》（Journal of Clinical Gastroenterology）上的一篇評論說：「從所有報道來看，很明顯，使用供者大便的排泄物細菌已成為一種成功的療法。」愛因斯坦醫院的布蘭特最近也在該雜誌上提出，對於重症艱難梭菌感染，大便移植應該是首選治療方案，而不是最後一招。關於腸道菌群對身體其他部位的影響（涉及的疾病很廣，從肥胖、焦慮到抑鬱都有），人們的研究興趣日益濃厚，而這可能會帶來一些推力，讓移植得到更廣泛的應用。

目前，已有三項大便移植的臨床實驗在加拿大開展。但在美國，這類研究仍處於僵局。FDA的一位發言人在一次採訪中說，只有收到了研究申請，FDA才能確定如何對這類研究進行管理。這樣，FDA把「皮球」踢給了凱利及其合作者——包括克魯茨和布蘭特。他們打算不久後就到FDA登記申請，但凱利還是不看好最終結果。

「但願他們不會問我們回答不了的問題。」她說。醫學機構需要去研究這種治療方法，「因為人們已經開始自行嘗試了」。

（作者：瑪麗安-麥肯錫，美國布蘭迪斯大學舒斯特新聞研究所高級研究員）

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