誰是人類與疾病鬥爭的好戰友？

說起實驗動物，它常常在電視報道中作為背景畫面出現，無論是籠中竄動的小白鼠，或者是機靈可愛的猴子。報道的主題可能是作為某個重大科學發現的動物模型，也可能是哪個動物保護組織對實驗動物的使用進行示威抗議。

這群特殊的動物們在實際科研中到底是做什麼用的呢？作者在日常工作中常與之打交道，今天就為大家揭開它們的神秘面紗。

恆河猴/獼猴，最常用的靈長類實驗動物之一

所謂疾病動物模型，是生物學研究人員通過對疾病機理的研究，利用遺傳學手段培養的實驗動物，模擬疾病的進程或者其中的某些階段。

專人侍奉，吃住零污染

由於有嚴格的遺傳學背景要求，大規模養殖實驗動物的成本很高，不僅要保證它們身體健康，沒有傳染病，還要定期對它們進行身體檢查。

對於某些特殊免疫缺陷動物，飼養環境要求極其苛刻，對養殖和實驗操作人員也有嚴格的培訓。它們的食物和水都是消過毒的，而且每天還有專人打掃住所，保證居住環境清潔衛生。甚至它們呼吸的空氣都是嚴格過濾的，徹底解決霧霾問題。

簡而言之，實驗動物都是「根正苗紅」，平常生活都是超級vip待遇，聽起來真是挺滋潤的小日子。

然而，舒適的生活環境也不是無條件的，藥廠也不是慈善機構，大規模培育的實驗動物終究是為了藥物研發工作服務的。

包辦婚姻 基因被突變

它們的命運無法由自己掌握。

在肥胖症和糖尿病的動物模型中，某些基因缺失小鼠被「高脂肪飲食」，最終傾向於患了上這兩種代謝疾病。如下圖所示，每個胖子都有一段憂傷的往事，不管是生下來基因有缺失，還是吃的太多動的太少。

上：ob基因缺失小鼠 下：ob基因正常小鼠

對於癌症動物模型來說，實驗動物們有的被接種外來癌細胞，有的長期接觸致癌誘變物，甚至直接就被人為強加上某些基因突變導致自發癌症。

不管怎樣，它們最終命運都是罹患各種癌症，雖然能夠接受各種藥物或者臨床前化合物的治療，但絕大多數都不能被治癒，還要被非自願地解剖遺體。（需要指出的是，對於這些動物的各種處理都是有理論依據和相關機構嚴格審查的，詳見下文）

另一方面，部分實驗所用的轉基因動物需要保證血統純正，因此這些動物不能自由戀愛，它們的配偶都是由實驗人員所指定的。而且根據相關的遺傳學理論，兄妹之間甚至子輩與父輩之間也會被安排進行交配。（美國NIH的動物育種指南）

專門機構評估管理

各大葯企的研發人員都心知肚明，他們n年的努力，都是為了在這些養尊處優的動物身上看到針對某種疾病的療效，哪怕只是一點有效趨勢，也能讓研發人員對臨床實驗有更強的信心。

那麼，是不是任何人任何組織隨時隨地都可以使用動物模型呢？

答案當然是否定的。

現在不論是學校、研究所，還是製藥公司和生物科技公司，對於實驗動物模型的使用都有著嚴格的規定，動物用量和相關的實驗操作都會有專門的動物實驗倫理委員會(Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC)來進行詳細審查。否則，不管你是諾獎得主還是部門副總，都不可能進行相關的動物實驗。

同時，只有符合國際實驗動物評估和認可委員會（AAALAC）規定的實驗室才會被允許使用相應的動物模型進行被批准的實驗。

每隔三年，有豐富經驗的獸醫團隊都會對各個機構進行一次詳細的評估，對那些沒有達到標準的機構一律撤銷飼養和使用實驗動物的資格，絕不姑息。

任何一家實驗室或者公司一旦沒用通過AAALAC認證，他們也就無法通過動物實驗來發表論文和從事新葯研發工作。

好麻煩，為什麼一定要用動物模型？

要回答這個問題，我們需要首先簡單熟悉一下藥物研發的流程。

以傳統的靶向藥物研發為例，科研人員一般是參考疾病機理，按照

蛋白→細胞系→動物模型

這個流程，從化合物庫中找出針對某個靶點的小分子化合物。只有通過這一系列嚴格的篩選，在安全性和有效性都得到保障的情況下，一個藥物才可能擁有臨床實驗的資格。

我們可以看出，在新葯研發過程中，動物模型是在體外實驗與臨床實驗之間重要的橋樑。而在此步驟之前，研發人員手中的抗癌藥物都只是在細胞培養皿和試管中進行檢測。

打個比方：某藥廠的推銷人員說，我們的全新抗癌藥物xx能夠治療肝癌，只要一點點就能把體外培養的肝癌細胞全部殺死，但是從沒有在任何動物體內測試過其藥效和毒性，更沒上過臨床實驗，你敢買點回來當小白鼠么？想必接受過基礎教育的人都不會相信這種蹩腳的宣傳吧。

模擬體內環境 減少資源浪費

不論從生長環境還是生理特徵，培養瓶中的細胞跟人體內的癌細胞有很大的差別。並且動物體內各個組織器官都有各自的特殊的環境，再加上神經網路和激素調節等等複雜調控機制，和體外培養的細胞差距不是一點半點。

雖然人工重建器官一直是生物研究熱點，但想要在現階段完全取代動物模型，還有很大的差距。因此，目前所有藥物在進入臨床試驗之前，都需要詳細的動物體內實驗數據來支持其安全性和有效性。（FDA、CFDA關於臨床試驗申報的要求）

根據藥物在動物體內的這些數據，研發人員能夠決定是否需要繼續改造化合物以降低毒副作用、提高藥效，還是不要無謂的浪費資源，直接放棄。

當代葯企推崇的理念是「fail early，fail cheaply」，因為一個藥物在臨床三期上的失敗對任何老牌製藥公司都是相當大的打擊，甚至會連累其他同類在研藥物以及相關企業，而對於規模較小的生物科技公司來說更是滅頂之災。如果能在進入臨床前發現問題，提早轉移資源到更有前景的項目上，無形中為公司節約了一大筆人力物力，也能夠讓相應的患者早日用上更安全有效的藥物。

可以這樣說，藥物研發中的每一隻實驗動物都是英雄，它們為患者服用藥物的安全性和有效性提供了可靠保障，絕對是人類與疾病鬥爭歷史中的最大功臣之一。

（作者：楊舒群，清華大學生物系本科，美國杜克大學博士，主攻藥理與癌症方向）

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