為何美味難以抗拒？

保羅?J?肯尼是美國斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的助理教授，他主要研究毒品成癮、肥胖症和精神分裂症的機制以及這些障礙的治療方法。  

只大鼠會冒著生命危險去吃一塊巧克力嗎？最近，我得到了答案。在實驗室里，我們不僅給大鼠提供了常規食物，可以不受限制地攝取，而且還提供了「自助大餐」：香腸、乳酪蛋糕、巧克力等高熱量美食。結果，這些大鼠很少去吃健康但清淡的常規食糧，幾乎只吃「自助大餐」。於是，它們的體重開始增加，變得肥胖。

們的腳部將會受到電擊。吃清淡飲食時，大鼠看到閃光就會立馬停止進食，狼狽逃竄，但胖大鼠們看到閃光，仍然對著美食大快朵頤——儘管它們通過訓練，知道閃光代表著什麼。這說明，享受美食帶來的快感「壓制」了最基本的自我保護本能。

我們的結果和劍橋大學的巴里?埃弗里特（Barry Everitt）曾做過的實驗一致——只是，他的大鼠是對可卡因不能自拔。

這些胖大鼠是對食物上癮了嗎？明知後果很嚴重，卻無法抑制某種行為，這是一種很常見的成癮表現。科學家在人類身上也發現了類似的強迫現象。幾乎所有肥胖者都說，他們很想少吃一些，自己也知道過量進食會對自己的健康和生活造成極壞的影響，但他們無法自控，仍然繼續過量進食。

研究表明，過量進食會使大腦中的獎賞系統更加活躍——在一些人中，獎賞系統甚至活躍到，讓人們不顧大腦的警告：當人們吃下一定食物後，大腦會發出信號，讓人們停止進食。肥胖者就像酗酒者和吸毒者一樣，他們吃得越多就越想吃。不論貪食是否算一種真正意義上的成癮，只要它和吸毒一樣，是以同一種方式刺激同樣的大腦迴路，那麼抑制獎賞系統的藥物，就可以幫助肥胖者少吃一些。                              

【獎賞系統被「劫持」】

以前，人們僅將肥胖症看成一種行為障礙——超重的人通常缺乏意志力和自控能力。20世紀90年代初，人們對肥胖的看法發生了巨大變化，至少在科學界是如此。

第一次觀念的轉變，起始於美國傑克遜實驗室（Jackson Laboratory）的道格拉斯?科爾曼（Douglas Coleman）和洛克菲勒大學的傑弗里?弗里德曼（Jeffrey Friedman）所做的開創性工作。他們的實驗使用了兩個品種的小鼠，來尋找導致小鼠過量進食的原因。這兩種小鼠先天就容易患上肥胖症和糖尿病。研究人員發現，其中一種小鼠存在一個遺傳缺陷，導致脂肪細胞無法分泌瘦素（leptin）。小鼠和人類一樣，一頓飽餐過後，身體通常都會分泌瘦素，抑制食慾，避免過度進食。而這些胖小鼠因為缺失瘦素，因此非常貪食。隨後，研究人員在第二種小鼠中也發現了一個遺傳缺陷，導致這些小鼠的身體無法對瘦素作出反應，因而無法調節自身的進食行為。這些發現似乎清楚地表明，激素可以調節動物的食慾，進而調節體重。激素失衡會導致過量進食—在一些擁有與瘦素相關的遺傳缺陷的家庭中，肥胖症十分常見。

但有兩個發現表明，將肥胖症單純看作是激素障礙，顯得過於簡單。第一，在美國和其他地方，只有一小部分肥胖者在食慾相關的激素上存在遺傳缺陷；第二，我們原本估計，當我們檢測肥胖者的血液樣本時，會發現抑制食慾的激素水平較低，或是促進食慾的激素水平較高，但事實正好相反：肥胖者體內，抑制食慾的激素水平通常都很高，包括瘦素和胰島素。

現在，是時候讓「食物成癮」這個概念出場了。控制食慾的激素會影響下丘腦中的攝食迴路（feeding circuit），也會作用於大腦中控制獎賞感、產生美妙感覺的系統。如果你已經很久沒有吃東西了，就會花費大量的時間、精力和金錢去獲取食物，並且食物吃起來也會更加美味！正如一句古老的諺語所說——飢餓是最好的調味品。

飢餓時，激素會使大腦中與食物相關的獎賞迴路，尤其是紋狀體（striatum）的活躍程度增強。紋狀體中，內啡肽（endorphin）的含量很高，這種化學物質能夠提升快感和獎賞感。

進食的時候，胃腸道會釋放抑制食慾的激素，削弱紋狀體及獎賞系統的其他組成部分發出的、使人愉悅的信號。這個過程會使食物變得不那麼誘人，因此你就會從飲食轉向其他可以帶來快感的行為。調節食慾的激素主要就是通過控制進食時的愉悅感，來控制飲食行為的。

不過，現代的一些富含脂肪和糖分的食物，在視覺上也非常誘人，很能刺激食慾，強烈影響獎賞系統，壓制食慾抑制激素的作用，進而促使我們繼續進食。這些食物刺激獎賞系統的強度，遠勝瘦素的抑制能力。我們都有這樣的經歷：你剛吃完一頓大餐，飽到不能再多吃一口。但是，當巧克力蛋糕出現時，你卻能為這最後一小口「騰出地方」——這一小口恰恰是當天食物中熱量最高的。

這就是問題所在。我們進化出了一個有效的大腦系統，通過發出信號指示何時應該進食，何時應該停止，以使我們保持健康和穩定的體重。但是，誘人的食物常常能壓制這些信號，使體重不斷增加。

隨著體重增加，為了對抗那些誘人的外部信號，人體會分泌更多的食慾抑制激素（如瘦素和胰島素），然而這些激素的效果卻會逐漸打折扣，因為人體會對這些激素的作用產生耐受性。而且，美國布魯克黑文國家實驗室（Brookhaven National Laboratory）和俄勒岡研究所（Oregon Research Institute）的研究人員所做的大腦成像研究表明，超重者的大腦獎賞系統對食物，甚至是誘人的垃圾食品都反應微弱。獎賞迴路被抑制，使肥胖者情緒低落。如何克服這種情緒呢？只有吃更多的美食，才能獲取暫時的快樂。這就形成了一種惡性循環：肥胖者只有通過過量進食，才能體驗到普通人在正常飲食中就能享受到的愉悅感。

看來，肥胖症並不是源於意志力缺乏，也並不總是由激素失衡導致。至少在一些情況下，肥胖症的產生是因為享樂式的過量進食「操控」了大腦的獎賞系統。正如吸毒一樣，過量進食在獎賞迴路中建立了一個反饋循環——吃得越多，食慾越強，而滿足這種食慾也會變得越來越困難。

但是，享樂式進食是否就是成癮呢？                            

【進食成癮？】

毒品（如嗎啡）刺激大腦獎賞迴路的方式，和食物是一樣的。但兩者之間的相似性不止這些。當嗎啡注射到大鼠的紋狀體時，即便已經吃飽了，大鼠們依然會大吃大喝。這種反應表明，嗎啡和其他鴉片製劑與內啡肽這樣的神經遞質（大腦中傳遞神經信號的化學物質）作用相似。不同的是，內啡肽是大腦中自然產生的、刺激進食行為的神經遞質。

因此我們估計，阻斷內啡肽的藥物能夠減少享樂式的過量進食行為。研究表明，注射內啡肽阻斷劑後，確實能減弱人類和嚙齒類動物在面對誘人食物時，獎賞迴路的活動——受試者的食量有所減少。阻斷劑同樣也降低了成癮者的海洛因、酒精和可卡因攝入量，這些發現說明，享樂式的過量進食和毒品成癮，在生理機制上是相同的。很明顯的一點是，注射了內啡肽阻斷劑之後，那些每天大吃大喝的大鼠，表現出了類似戒斷反應的行為，而這種行為通常在吸毒者中出現。這是一種非常值得注意的現象，它說明享樂式的過量進食能夠誘發出一種類似於毒品上癮的狀態。

這些發現使人們更加相信，在某種情況下，過量進食和毒品成癮有共同的核心表徵。類似的情形，也出現在另一種基本的神經遞質上，那就是多巴胺。所有已知的使人成癮的毒品，都會促使大腦釋放多巴胺，進入紋狀體。在動機產生的過程中，多巴胺扮演著非常重要的角色，會促使人們尋求毒品。儘管具體的機制還在爭論中，但多數專家表示，正是多巴胺的這種作用，導致了成癮的形成。事實表明，誘人的食物同樣也能促進多巴胺分泌，進入紋狀體，使人們專註於尋找和享用食物。大腦成像研究也告訴我們，肥胖者的紋狀體中，多巴胺的一種受體——多巴胺D2受體（D2R），數量比較少。而在酒精、鴉片製劑、可卡因或者甲基安非他明（methamphetamine，俗稱冰毒）成癮者中，情況也是如此。

現在我們知道，D2R天生就比較少的人，肥胖症和毒品成癮的遺傳風險更高。這種狀況將導致大腦獎賞迴路的活躍度較低。這也意味著，這些人想要像正常人一樣獲得一定程度的快感，就只能過量進食，或者吸食更多毒品。這些人也不大容易學會保護性措施，避免可能帶來嚴重後果的行為；他們的大腦中，可以抑制風險性的，但會帶來獎賞感的行為（比如吃高熱量的食物或者吸毒）的神經系統，在功能上可能也不夠強大。

我們實驗室的大鼠實驗支持上述觀點。那些不顧電擊警告、吃自助美食的肥胖大鼠的紋狀體里，D2R要少一些。我們的研究以及其他研究都表明，在吸食毒品成癮的大鼠和喜歡過度進食的肥胖大鼠中，即便知道會面臨嚴重後果，他們也會繼續吸食毒品或過度進食。同樣，很多肥胖者都曾和不良飲食習慣做過激烈鬥爭，甚至會去做一些如胃分流（gastric bypass）等有風險的手術，以便控制飲食，但通常，他們都會「舊病複發」，再度過量進食，然後再度變胖。

在壞習慣中獲得一種短暫的愉悅，然後試圖戒除，最後又複發——聽起來，這很像是毒品上癮的經歷。最新的研究似乎說明，肥胖症是由一種難以克制的、要滿足大腦獎賞中樞 （也即愉悅中樞）的動機所導致的，肥胖者的激素和代謝失常可能是體重增加的後果而非原因。

【肥胖者的「曙光」】

肥胖症和成癮之間的相似性，使得一些科學家認為，需要用同樣的方式治療這兩種疾病。一些人建議，將肥胖症列入最近更新的《精神障礙診斷與統計手冊》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，提供診斷精神疾病指導的精神病學「聖經」，也被稱為DSM-5）。這項提議引起了神經科學家和精神病學家之間的激烈爭論，DSM的仲裁機構為了避免給肥胖者貼上精神疾病患者的標籤，最終沒有採納這項提議。

需要注意的是，儘管肥胖和成癮有很多相似之處，但兩者在一些重要方面還是不同的。例如，如果食物可以導致成癮，那麼它肯定包含某種導致成癮的獨特物質——如果你願意，可以把它稱作垃圾食品中的「尼古丁」。美國佛羅里達大學的尼科爾?阿韋納（Nicole Avena）、普林斯頓大學的巴特利?霍貝爾（Bartley Hoebel）等人做的研究，都比較肯定地表明，成癮是由某種脂肪或糖類導致的。美國波士頓兒童醫院的戴維?路德維希（David Ludwig）所做的一個小規模研究也表明，精加工的、可被迅速消化的碳水化合物會刺激食慾。但從整體上看，研究顯示，沒有哪一種食物成分可以單獨誘發類似成癮的行為。只不過脂肪和糖類的組合，加之所含的熱量，似乎能夠將食物的「享樂主義效果」最大化。

其他科學家，包括英國劍橋大學希沙姆?齊亞丁（Hisham Ziauddeen）、I?薩達夫?法魯基（I. Sadaf Farooqi）以及保羅?C?弗萊徹（Paul C. Fletcher）都認為，肥胖者和毒品成癮者身上所出現的耐受性和戒斷反應，並不是基於同樣的機制，肥胖症和毒品成癮是根本不同的。他們的觀點同樣飽受爭議。肥胖者必須通過吃更多的東西，來對抗大腦獎賞迴路活躍度的降低，這很像耐受性。而且體重降低能引發負面情緒和抑鬱，這和試圖戒毒的成癮者所經歷的感受十分相似，這表明他們可能已經出現了戒斷反應。

也有其他專家認為，食物成癮的看法十分荒謬，因為從某種意義上講，我們都對食物上癮。否則，我們可能根本無法生存。

我想說的是，在肥胖症中，如今的高熱量食物能以某種方式壓制正常的生物反饋機制，而其他食物則無法做到這一點。在幾百萬年的進化過程中，人類的主要憂慮並非抑制食慾，而是狩獵、採集或種植足夠多的作物，以便在食物匱乏時能夠生存。也許，我們的攝食迴路的作用，更多是在我們飢餓時刺激進食，而非在我們吃飯時抑制進食。有一點比較容易想像，如果不清楚何時能夠再次獲得食物，為了生存，大腦會將進食高熱量食物看作是最優選擇。只是隨著社會的進化，這種行為也許不再合適了，甚至在食物充裕的世界會適得其反。

反對肥胖症「成癮模型」的科學家也很有道理，其實我也擔心「成癮」一詞會引起先入為主的看法。然而，強迫性的進食和吸毒似乎有著明顯的共同特徵，最顯著的就是無法控制攝入量。這些相似點是表面現象，還是源於內在的大腦變化，需要科學家進一步確定。更重要的是，肥胖症 「成癮模型」到底有沒有價值呢？我認為，除非能幫助我們設計出新的治療方法，否則這些爭論都僅僅限於學術的層面。

「成癮模型」的價值應該體現在，科學家可以根據它，開發出新的肥胖療法，研製出新的減肥藥物。例如，Arena製藥公司（Arena Pharmaceuticals）的新葯必維克（Belviq）最近獲得了美國食品及藥品管理局的上市批准，適用於肥胖或超重的成年人。這種藥物可以促進機體產生一種叫做5-羥色胺2c受體（serotonin 2C receptor）的蛋白質，實驗表明，這種蛋白質可以減弱實驗大鼠攝取尼古丁的慾望。

還有一種藥物叫做利莫那班（rimonabant），曾在歐洲獲得批准，用來抑制肥胖者的食慾。這種藥物利用了大麻能夠增進食慾的特性——吸食大麻後會感到飢餓。大麻激活了大腦中一種名叫大麻受體1（cannabinoid receptor 1）的蛋白質，因此研究人員推斷，抑制這種受體會減弱人們對食物的慾望。利莫那班的作用正在於此。這種藥物還會產生一個明顯的副作用——降低煙民們抽煙的慾望。在大鼠身上，這種藥物也降低了它們對酒精、鴉片製劑、可卡因等能引起興奮的物質的慾望。

但是，正如對待所有可能有治療作用的藥物一樣，我們對利莫那班的副作用也不能掉以輕心。對於某些人來說，利莫那班可能會引發抑鬱和自殺傾向。因此，歐洲有關部門中止了它的使用，並提醒美國也不要批准這一藥物。不過，使用利莫那班為何會產生抑鬱，原因尚不明確。所以，儘管肥胖的「成癮模型」會催生新的治療方法，但這些療法必須經過嚴格徹底的驗證。

在判定過度進食是否成癮之前，科學家必須弄清楚，大腦中的哪些神經網路和適應性功能是造成藥物濫用的深層機制，而這些機制，是否也導致了過度進食這樣的行為。可卡因和食物的成癮網路，有可能甚至極有可能，位於大腦的不同部位，但卻以相似的機制運行。科學家還需要確定的一點是，促成毒品成癮和肥胖症的，是否同樣的基因突變（如影響D2R的基因變異）。找到這些基因，可以為研製新葯提供新的目標。  

不過，就算科學家證明肥胖症是一種食物成癮，並且發現了抗成癮的藥物，幫助人們減肥，但在今日，肥胖者仍然面臨一個困境——他們周圍可能滿是那些繼續過量進食的家人、朋友和同事，暴露在這種環境中，他們將一次又一次遭受美食的挑逗和誘惑，極有可能「重拾舊好」。我們從正在戒除毒品成癮和酒精依賴的患者那裡觀察到，環境暗示是激起慾望和舊習複發的重要原因。看起來，在充滿脂肪和誘惑的當今社會，對於任何一位肥胖者來說，減肥都可謂任重道遠啊。（作者：Paul J. Kenny；翻譯：馮勝闖；審校：毛利華）

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