GEN：以幹細胞為橋樑，藉助技術創新，實現對疾病治療的突破

知識 06-18

生物探索

編者按

幹細胞因其能夠自我更新複製、具有多向分化的獨特功能而備受科學家青睞，它是轉化醫學、再生醫學、精準醫學的重要基礎和實現手段。每個人都可以預見幹細胞治療的巨大潛力，但是瓶頸在於跨越細胞本身與實現治療的鴻溝。這也是很多研究團隊、醫藥企業正在努力和創新的方向。

GEN：以幹細胞為橋樑，藉助技術創新，實現對疾病治療的突破

5月底，GEN網站發表一篇論述幹細胞市場格局的文章。作者指出，從2012年至2016年PubMed文獻庫共錄入125,692篇學術文章，幹細胞學術研究投入正以超5%的總體增長率上升。從上游的幹細胞存儲、中游的幹細胞藥物開發到下游的幹細胞治療，圍繞幹細胞的產業鏈體系已經趨向完整。

幹細胞因其能夠自我更新複製、具有多向分化的獨特功能而備受科學家青睞，它是轉化醫學、再生醫學、精準醫學的重要基礎和實現手段。ViaCyte公司首席科學官Kevin D』Amour表示，這種快速發展得益於大量的基礎研究工作。ViaCyte研究團隊數十年來一直致力於分離、培養、純化胚胎幹細胞。現在，這項技術開始運用於臨床研究，使其真正實現價值。

每個人都可以預見幹細胞治療的巨大潛力，但是瓶頸在於跨越細胞本身與實現治療的鴻溝。這也是很多研究團隊、醫藥企業正在努力和創新的方向。

神經幹細胞庫

神經幹細胞治療中樞神經系統疾病是一個前沿領域。目前，StemCells公司已經在臨床前、臨床試驗中取得了積極的結果。該公司掌握了一套從胎兒腦組織中分離、純化、放大並低溫保存神經幹細胞的技術，並以此構建了一個人類神經幹細胞庫（HuCNS-SC）。保存的神經幹細胞可以直接用於移植。

該項目起始於1999年，並於2009年完成首例臨床試驗。最初因為政策、安全性問題進展緩慢。公司總裁兼首席執行官Ian Massey博士表示，考慮到一旦移植進入人體就沒有辦法刪除幹細胞，研究團隊一直嚴謹操作。

現在，得益於研究的謹慎、堅持，StemCells已經掌握安全可靠的大規模數據，能夠很好的支撐該技術實現轉化。鑒於多年臨床前、臨床早期試驗，HuCNS-SC治療體系已經建立。現在，研究團隊開始尋找支持幹細胞治療疾病更多的證據，特別是移植後神經幹細胞的自我更新、遷移、分化過程。

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HuCNS-SC是純化的神經幹細胞庫。圖中所示細胞群是在Leica SP2共焦顯微鏡下觀察的圖像。這些神經幹細胞保持有自我更新、多項分化的能力。

Massey博士表示，這項技術的潛在能力在於通過內源性補給神經營養因子治療中樞神經系統疾病，因為這類幹細胞能夠生成新的神經元、少突膠質細胞和星形膠質細胞。此外，藉助基因編輯，這些神經幹細胞還有望被修改為蛋白質工廠。當下，我們正處於一個良好的時機，去驗證它們是否能夠實現醫學突破。神經幹細胞很有可能能夠應對目前沒有有效治療方案的疾病。

封裝幹細胞

幹細胞治療1型糖尿病的優勢在於它可以成為補充胰島素細胞的資源，還能作為免疫調節劑減輕自身免疫反應。但是這一療法首要面臨著「低值入率」的問題。科學家提出一種「細胞封裝」（encapsulation）技術，能夠突破免疫限制實現幹細胞的植入。

ViaCyte公司研發的VC-01胰島素替代療法就是運用了該封裝技術，它由兩部分組成：在體外從多能幹細胞誘導獲得的胰腺前體細胞群，以及一種巨囊化裝運設備。這一特殊設備被稱為 Encaptra，負責裝載、運輸治療細胞。它可以植入皮下組織，並將前體細胞運輸至需要分化出胰島細胞的部位。

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圖中所示的是ViaCyte的PEC-01 胰腺祖細胞被封裝在Encaptra運輸系統中。一旦植入人體，胰腺祖細胞能夠分化成分泌各類激素的胰腺細胞，包括胰島素、胰高血糖素和生長抑素。

D』Amour博士強調，這一替代療法的臨床目標是「治癒」1型糖尿病。這裡之所以加引號，是因為它並不會更改自身免疫致病機理，而是通過取消患者需要不斷檢測血糖、注射胰島素的繁瑣過程，幫助患者對抗疾病。

目前，VC-01胰島素替代療法正處於臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗階段。數據顯示，植入12周後，前體細胞開始促進細胞生成並血管化，最後分化成β細胞。

對於糖尿病而言，VC-01胰島素替代療法有望成為首個將多能幹細胞應用於治療的成功案例之一。作為一個概念性驗證，它將對再生醫學領域產生巨大影響。此外，細胞封裝技術有望用於多種細胞治療中，旨在取代分泌激素細胞。

幹細胞構建器官晶元

採集幹細胞並培養在晶元上，以模擬和構建人體器官的技術被稱為「微型器官」，是幹細胞應用領域又一個新奇技術。這種微型裝置可以實現非侵入性監測，相比於傳統設備更有利於數據的讀取。

中佛羅里達大學納米科技中心教授、Hesperos公司首席科學家James Hickman 博士是該領域的專家。Hickman博士表示，微型器官並不是通過檢測20種生物標記物簡單確定肌肉是否收縮，而是直接能夠測量肌肉的收縮力。它是一個真正的表型系統，其優勢在於能夠直接讀取數據。

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圖示即Hesperos公司的微型器官系統，可以模擬肝臟、心臟、骨骼肌和神經功能。晶元系統可以通過生化檢測、微電極陣列評估細胞功能和活性。

值得注意的是，這種技術可以用於評估不同器官模型之間的互作情況。例如，一種治療心臟病的藥物經過肝臟降解後會產生毒素，所以提前評估藥物在多種器官的互作情況很重要。研究人員通過這種晶元能夠實現演示。

Hickman 博士解釋：「當我們將肝臟剔除系統，結果發現心肌細胞不受毒素影響。但是將肝臟加入系統，我們發現了損傷心臟的毒素。」所以，微型器官系統有利於推動個性化醫療。Hickman博士強調，你可以從多種患病組織中採集成體幹細胞，在實驗室晶元培養，以此驗證不同種治療藥物的效果，實現個性化醫療。

此外，該技術有望應用於快速、低成本地構建疾病模型，從而取代動物模型。這有利於減少動物甚至人類臨床試驗風險。藉助晶元構建多種疾病模型，包括癌症、糖尿病、遺傳學疾病，將有利於我們跨越倫理限制、更快速的投入疾病研究中。

基因編輯幹細胞

隨著基因編輯技術的發展，幹細胞基因組編輯也成為該領域一個關注熱點。例如Sangamo Biosciences公司的 Edward Lanphier正帶領團隊專註於這一研究，通過鋅指核酸酶（ZFNs）修改幹細胞中與臨床相關的特定序列，再將修飾後的細胞移植入人體實現疾病治療。ZFNs是Sangamo Biosciences公司的核心技術，而其他包括 CRISPR/Cas9 或者 TALEN 編輯技術也可以實現這一目標。

Lanphier團隊藉助ZFNs擾亂艾滋病患者造血祖細胞的CCR5基因，旨在實現免疫系統免受病毒感染並增強抗病毒的能力。藉助幹細胞治療，不再需要抗逆轉錄病毒慢性治療，從某種意義上而言這實現了治癒艾滋病的目的。

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