PNAS：幹細胞端粒蛋白突變，引發一種罕見疾病

10月31日，PNAS期刊在線發表一篇題為「Structural and functional consequences of a disease mutation in the telomere protein TPP1」文章，揭示科學家們首次利用CRISPR基因編輯技術證實，幹細胞端粒蛋白TPP1突變會抑制幹細胞的分裂，從而引發一種過早衰老疾病——先天性角化不良（dyskeratosis congenita）。

先天性角化不良患者最常見的病症是皮膚異色、指甲萎縮、毛細血管擴張、口腔黏膜白斑，並可惡化成骨髓再生障礙或腫瘤。

這一最新發現由密歇根大學分子、細胞和發育生物學助理教授Jayakrishnan Nandakumar帶領團隊完成，有望為罕見病的治療提供新的靶點。

Nandakumar團隊首次使用CRISPR基因編輯技術處理人類細胞，構建出先天性角化不良的病變模型。他們發現，在正常細胞插入突變的TPP1基因，會導致細胞分化異常。當TPP1蛋白髮生突變，端粒酶功能受阻，進而抑制幹細胞分化速度，甚至於幹細胞分化完全停止，最終導致組織萎縮、過早衰老、骨髓退化、癌症和死亡。

值得注意的是，研究團隊招募的先天性角化不良患者，有部分患者攜帶這一突變，也有患者TPP1基因正常，但是依然未能倖免。這說明，這一罕見病的致病機制遠遠比我們想的要複雜。

Nandakumar表示，解析TPP1突變機制有利於找到正確的治療策略。因為雖然對於先天性角化不良患者而言，TPP1突變抑制幹細胞分裂，但是正常的TPP1蛋白卻會為癌變細胞提供分裂的「燃料」。他們推測，糾正患者幹細胞的這一異常能夠逆轉病症。

備註：文章參考自密歇根大學新聞「Scientists show how mutation causes incurable premature aging disease」。

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