破解免疫系統秘密有助治療一系列疾病

知識 06-19

1. Science：重大進展!破解免疫系統秘密有助治療一系列疾病

在一項新的研究中，來自美國、英國、德國和愛爾蘭的研究人員揭示出我們古老的免疫系統的秘密。這一重大的科學進步可能有助全球的科學家和臨床醫生抵抗疾病。相關研究結果發表在2016年6月17日那期Science期刊上，論文標題為T helper 1 immunity requires complement-driven NLRP3 inflammasome activity in CD4+ T cells。

論文共同作者、澳大利亞昆士蘭大學分子生物科學研究所教授Matt Cooper博士說，免疫系統基本上可分為兩個部分：適應性免疫系統，產生抵抗感染的抗體;非常古老的先天性免疫系統。

在此之前，科學家們之前總是認為適應性免疫反應和先天性免疫反應的關鍵組分，獨立發揮作用，即巨噬細胞和樹突細胞等先天性免疫細胞識別入侵的微生物，然後給T細胞等適應性免疫細胞發出警報，接著這些適應性免疫細胞作出反應，從而殺死入侵的微生物。

然而，在這項新的研究中，研究人員證實在人類和小鼠T細胞中，這兩種免疫反應的關鍵組分能夠相互溝通和協同發揮作用。他們證實激活後的T細胞表達補體中的組分，而這接著導致NLRP3炎性體組裝，其中補體和NLRP3炎性體是先天性免疫反應的關鍵組分，協助宿主細胞檢測和消滅入侵的微生物。在T細胞中，補體和炎性體相互合作，促進T細胞分化為在消滅胞內的微生物中發揮著重要作用的特定T細胞亞群：輔助性T細胞1(Th1)。

這些結果提示著T細胞中的補體- NLRP3炎性體軸代表著調節自身免疫疾病和微生物感染中Th1活性的一種新的治療靶標。

2. Science：首次在活細胞內實時觀察單個RNA表達

在一項新的研究中，來自美國科羅拉多州立大學(CSU)的研究人員取得一項史無前例的成就：在活細胞體內觀察RNA翻譯---核糖體製造蛋白的基礎細胞過程。相關研究結果於2016年5月5日在線發表在Science期刊上，論文標題為Real-time quantification of single RNA translation dynamics in living cells。

蛋白執行大多數細胞功能，而且是我們活著的原因。蛋白是由RNA翻譯而來的。但是為何很難觀察它發生?這是因為蛋白需要時間來成熟和摺疊，而且能夠照射蛋白的最新技術過於遲緩而不能夠捕獲到蛋白生命的最早階段。即便利用綠色熒光蛋白(GFP)對RNA進行標記，它也花費太長時間。

為了解決這個問題，研究人員編碼含有受體位點的蛋白，其中這些受體位點好比一把鑰匙的鎖。他們讓他們的實驗性活細胞表達一種簡單的熒光抗體片段(即標記上GFP的抗體片段)，其中這種抗體片段好比這把鎖的鑰匙。一旦翻譯在細胞中發生，這把鑰匙契入這把鎖中，結果這種蛋白髮出明亮的綠色熒光。新生蛋白仍然附著到它的信使RNA(mRNA)上，而且研究人員能夠觀察和記錄它發生的所有一切。通過使用不同的生物化學標記，他們能夠對多種蛋白的RNA翻譯進行成像，其中每種蛋白可通過一種不同的熒光顏色加以識別。

通過這些實驗，研究人員分享了其他的認識，包括活細胞中的蛋白延伸以每秒10個氨基酸的速率發生。他們也證實由一串核糖體組成的多核糖體(polysome)是球形的，而不是細長形的。最後，他們發現多核糖體有時會彼此相互作用，即便當它們正在編碼完全不同的蛋白。

3. Science：首次在活體細胞中觀察到單個mRNA分子的翻譯過程

近日，刊登在國際雜誌Science上的一項研究報告中，來自愛因斯坦醫學院 ( Albert Einstein College of Medicine)的研究人員利用一種特殊技術在活體哺乳動物細胞中首次觀察到了翻譯成為蛋白質的單個信使RNA分子(mRNA)，這對於後期科學家們進行神經變性疾病及癌症等多種人類疾病的研究或將帶來一定思路。

文章中研究人員首次在人類骨肉瘤癌細胞和小鼠神經元細胞中觀察到了單個mRNA的翻譯情況，尤其是在小鼠神經元中，研究者發現了mRNA翻譯的一種前所未有的現象。神經元可以非常緊密地控制蛋白質的合成，因為神經傳輸依賴於在突觸中蛋白質的精確合成，而在突觸位置神經元就可以形成迴路。翻譯活性的爆發或許可以幫助神經元有效控制蛋白產生的水平和位置，因此這項研究對於揭示諸如脆性X染色體綜合征等智力障礙的發病機制非常關鍵。

此外研究者在癌細胞中還獲得了重大發現，癌細胞可以表現出驚人的能力來調節癌細胞中mRNA的翻譯，mRNA的翻譯是癌細胞中的一項持續性過程，而這些蛋白的產生對於癌細胞分裂而言又非常重要。基於當前的研究數據，研究者就可以在一定的水平下來對引發疾病的蛋白異常情況進行深入探究。

早在1998年，研究者Singer實驗室就首次成功在活細胞中觀察到了單分子的mRNA，而本文中研究者正是採用了這項技術。對於編碼肌動蛋白的mRNA而言，研究者將編碼紅色熒光蛋白的mRNA同膜靶向序列mRNA相連接來幫助mRNA分子尋找進入內質網的路線，這種包裹組裝後的mRNA分子就可以通過反轉錄病毒插入到細胞中，隨著mRNA分子分不到內質網上，每一種mRNA分子就會合成新生肽來同內質網緊密相連。這項研究首次觀察到了神經元細胞和癌細胞中單個mRNA分子的翻譯，而該技術或許可以被用於後期不同類型細胞中蛋白質翻譯的相關研究。(Science, 17 Jun 2016, doi:10.1126/science.aaf1084)

4. Science：特殊維生素或可阻斷器官的老化進程

煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)非常了不起，大量研究表明煙醯胺核糖可以增強機體的新陳代謝，近日一項刊登在Science上的研究論文中，來自瑞士洛桑聯邦理工學院(EPFL)等機構的研究人員通過研究揭開了煙醯胺核糖增強機體代謝的奧秘。文章中研究者描述了NAD對幹細胞功能的正向效應，在很多哺乳動物中，隨著年齡增長，特定器官和肌肉組織的再生能力都會下降，而損傷後機體的修復能力同樣也會受到影響，這就會引發許多和老化相關的機體障礙。

研究者Hongbo Zhang想去揭示機體的再生過程如何隨著年齡增長而不斷變差，隨後他同蘇黎世大學、加拿大以及巴西的研究人員一起開展聯合性研究，通過利用多個標記物，研究者發現了調節線粒體功能發揮及其隨著年齡增長不斷變化的分子鏈，線粒體在機體代謝中扮演的角色已經非常清楚了，但研究者在文章中首次發現線粒體發揮正常功能的能力對於幹細胞非常重要。

在正常情況下，這些幹細胞會對機體傳遞的信號產生反應，從而通過產生特殊的細胞來修復機體損傷的器官，至少在青壯年個體機體中是這種情況，研究者指出，幹細胞的疲憊是導致再生能力下降甚至某些組織和器官退化的主要原因。這就是為什麼科學家們想要在老年小鼠的肌肉組織中重新恢復幹細胞的能力，而研究者們正是通過靶向作用幫助線粒體發揮正常功能的特殊分子來完成了上述目的。

5. Science：幹細胞的時空協調維持表皮平衡

成體組織通過幹細胞庫替換丟失的細胞。然而，幹細胞自我更新、分化和功能性整合進這種組織中的機制仍然是個謎。

在一項新的研究中，研究人員在活的小鼠體內利用成像技術，捕捉小鼠耳朵和爪子表皮中單個幹細胞的一生行為。這項研究的結果提示著表皮幹細胞有同樣的潛力發生分裂或直接分化。對錶皮幹細胞追蹤數代揭示出小鼠表皮中的組織平衡並不是由之前所認為的不對稱細胞分裂所維持的，而是通過協調兄弟細胞(sibling cell)的命運和壽命來維持的。最後，研究人員證實分化中的表皮幹細胞整合進早已存在的表皮內有序組裝的空間單元中。

6. Science：利用熒光生物感測器揭示出線粒體中NAD+的多種來源

煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是位於細胞核、細胞質和線粒體中的酶sirtuin和聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶(PARP)所必需的。這些亞細胞區室中的NAD+濃度波動被認為調節著這些NAD+消耗酶的活性，然而測量這些區室中的NAD+濃度所面臨的挑戰已阻止著獲得證實這種調節的直接證據。

在一項新的研究中，研究人員描述了開發一種基因編碼的熒光生物感測器，能夠直接監控亞細胞區室中的游離NAD+濃度。他們發現在細胞核、細胞質和線粒體中的游離NAD+濃度接近於它們各自區室的酶sirtuin和PARP的米氏常數(Michaelis constant)。系統性剔除催化NAD+生物合成最後一步的酶揭示出在體外培養的人細胞線粒體中的NAD+濃度是由多種機制控制的。

7. Science：胡羅卜和大棒都不能改變可卡因成癮病人的行為

藥物成癮很難治療，特別是可卡因成癮。動物實驗已導致人們提出藥物成癮是異常的目標指導的學習和習慣形成。

在一項新的研究中，研究人員發現利用獎賞等正強化(positive reinforcement)進行過度訓練會讓可卡因成癮病人對他們的行為結果更加不敏感。另外，利用懲罰手段進行過度訓練也不會產生效果。因此，習慣可能決定著可卡因吸食者的行為。