Science：「餓死」癌細胞遭到威脅？一場持續了近17年的爭議始末

近日，Science網站發表了一篇文章，詳細闡述了癌症領域一場持續了近17年的學術爭議，並記錄了該爭論的最新研究進展。現在，讓我們把時間軸拉回十幾年前，重新了解故事的起源、衝突和發展：

1999年，愛荷華大學癌症研究中心的生物學家Mary Hendrix帶領團隊發現一個有悖於傳統認知的新現象：癌變細胞本身會形成類似於血管的通道，負責血液、營養物質、氧氣的供給。相關研究成果發表於《The American Journal of Pathology》期刊。然而，文章一出就引起了以加州大學舊金山校區的腫瘤血管生物學家 Donald McDonald為主導的科學家們的質疑和反對。他們認為Hendrix團隊對研究數據的解析有誤。

當時，科學家們發現腫瘤會誘導血管內皮細胞形成新的「供應鏈」進入腫瘤，這一過程成為「血管生成」（angiogenesis）。但是，Hendrix團隊認為，腫瘤細胞本身有時會構建它們自己的血管，他們將這一過程稱作「血管生成擬態」（vasculogenic mimicry，VM）。

2000年3月，數百名科學家齊聚一堂，專門針對這一爭議進行探討，並希望得出最終定論。可惜，雙方都堅定自己的觀點。Hendrix表示，這種擬血管通路意味著腫瘤會形成自己的微循環體系。而McDonald卻反駁認為，這種通道只是結締組織的摺疊，並不是真正意義上的血管。辯論會最終以「平局」結束。

時隔十幾年，這一爭論也逐漸淡出人們的關注圈。但是，Hendrix及其他支持該理論的科學家們並沒有停止研究的腳步，通過潛心研究，他們已經能夠繪製出完整的流程圖，包括腫瘤細胞如何構建自己的擬血管系統，這一系統又是如何影響癌症治療和預後。

但是，依然有不少科學家對此持懷疑態度。

「餓死」癌細胞？血管生成抑制劑的由來

「血管生成擬態」之所以會引發這麼大的爭議，是因為它打擊了「腫瘤如何獲得血液供給」的主導理論。

早在20世紀70年代，哈佛醫學院Judah Folkman團隊就發現，腫瘤之所以能夠擴增是因為它們促進血管生成，這些血管會為快速分裂的癌細胞提供營養、氧氣的新血管。所以，他推測，阻止這些血管與腫瘤細胞之間的聯繫就能夠「餓死」癌細胞，從而達到治療癌症的效果。

DNA先驅James Watson曾宣言，Folkman的方法將在2年內治癒癌症。Folkman曾努力說服許多質疑血管生成的學者。但是，直至上世紀90年代末，製藥公司才陸陸續續地開發血管生成抑制製劑。

但是，遺憾的是，這類帶有美好願景的藥物並沒有表現出良好的治療效果。雖然一些藥物已經獲FDA批准可用於癌症治療，例如首個獲批的阿瓦斯汀（Avastin）以及拜耳的多吉美（Nexavar），但是它們只是暫時減緩腫瘤的生長，而且腫瘤往往會對其產生耐藥性。

所以，Hendrix團隊懷疑，腫瘤可能存在其他獲取血液的途徑。

第二選擇？「血管生成擬態」或為腫瘤提供營養、氧氣

原先，Hendrix 團隊以及愛荷華大學病理學家Robert Folberg一直致力於研究為什麼一些黑色素瘤是致命的，腫瘤細胞傳播迅速並最終導致患者死亡。他們將人類黑色素瘤細胞放置於模擬細胞外環境的凝膠中，結果發現，細胞能夠在凝膠內遷移，且會形成網狀通路。

通過深入研究，他們發現這些網狀通路並不是傳統的血管系統，但是它們類似於血管，因為它們含有紅細胞。但是這些類似血管的通道缺乏通常生成血管必須的血管內皮細胞。這預示著，這些通道是癌細胞本身生成的，即「血管生成擬態」。文章於1999年發表於《The American Journal of Pathology》期刊。

然而，論文發表數月後，該期刊就刊登了反駁這一觀點的評議文章，由McDonald 及其它兩位學者主筆。他們指出，該文章存在漏洞，例如沒有證明血液是否通過這一特殊血管系統傳輸，這些新血管里的血細胞可能是從傳統腫瘤血管中泄露出來的等等。由此，「血管生成擬態」的論點並不具備說服力。

Hendrix團隊承認，文章發表的時候，他們沒有獲得全部的答案。但是隨著後來研究的深入和擴充，現在「血管生成擬態」理論已經完全站得住腳。

首先，他們已經確定這一擬血管系統存在於多種腫瘤中，包括乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肺癌、骨癌等等。此外有間接證據表明，當這些血管生成後，腫瘤患者的生存幾率會下降。

此外，科學家也已經證實，這一系統確實負責運輸血液。2008年，Folberg團隊將熒光染料注射眼部長有黑色素瘤的患者體內。結果顯示 30秒內，染料通過患者的循環系統進入眼睛，並出現於患者腫瘤的擬血管內。

然而，McDonald依然持懷疑態度。包括北卡羅萊納大學血管生物學家Drew Dudley在內的其他科學家認為「血管生成擬態」可能確實存在，但是仍然需要進一步證據證明。目前還不清楚它是否顯著發生在癌症患者身上，也不清楚它確實是造成血管抑制劑不能產生好療效的關鍵原因。

為什麼能夠生成血管？或許與癌症幹細胞有關聯

只有一些癌細胞具備生成血管的能力，它們可能與所謂的癌症幹細胞有關聯。已有研究證實，它們具有耐藥性以及分化成不同細胞的能力。而且，這些能夠生成「血管生成擬態」的癌細胞會釋放抗凝血化合物。

為什麼癌轉移？擬血管系統或許提供捷徑

這些由癌細胞本身生成的血管能夠確保癌變細胞獲取血液。「血管生成擬態」系統還會促進癌細胞轉移至其他部位。去年，來自於英國劍橋大學分子生物學家Greg Hannon團隊通過標記乳腺癌細胞中的一段特殊核苷酸序列追蹤癌變細胞，並將其注入小鼠體內，結果顯示一些癌細胞會形成腫瘤，一些癌細胞發生了轉移。相關成果發表於《Nature》期刊。

Hannon團隊發現，最易發生轉移的癌細胞會高度表達兩個抑制血液凝固的基因。讓團隊意外的是，起源於這些轉移細胞的腫瘤同樣存在「血管生成擬態」現象。當研究人員抑制這兩個基因的表達，腫瘤的擬血管通道數量會下降，這表明這兩個關鍵基因會誘導這些血管網路的形成。

Hannon表示，基因會以兩種方式促進腫瘤的生長：一是刺激擬血管的生成，二是防止血栓阻塞，從而確保營養物質、氧氣持續穩定的供應。

抗癌新思路？「血管生成抑制劑」會反過來刺激腫瘤的反抗

牛津大學的組織病理學家 Francesco Pezzella表示， 「血管生成擬態」是腫瘤形成的又一條獨立於傳統血管形成方式的新途徑。所以，「血管生成擬態」又面臨著另一個重大考驗：

研究人員以腫瘤自身生成血管作為靶標，研發出阻止這一過程的藥物，希望它能夠抑制腫瘤的生長。目前，該款藥物已經在美國、中國台灣開啟了首個臨床試驗。如果試驗成功，自然會為Hendrix團隊堅持了近17年的結論「正名」。此外，它還可以解釋為什麼癌症治療領域最炒作的一些血管生成抑制劑藥物「表現不佳」了。

台北的生物技術公司TaiRx正在探索另一種方法。TaiRx最初開發的藥物CVM-1118，一種植物提取物的衍生成分，能夠阻止癌細胞的生長。TaiRx副總裁Yi-Wen Chu曾經的博士導師就是Hendrix。他將該藥物送至Hendrix實驗室進行研究，以確定它是否能夠阻止「血管生成擬態」。結果證實，CVM-1118確實具備這一功能，它能夠抑制基因Nodal，該基因調控癌細胞幹細胞的過程。

今年，TaiRx已經啟動了臨床Ⅰ期試驗，以評估CVM-1118針對不同癌症的有效性。雖然CVM-1118是首個以「血管生成擬態」為靶向的藥物，但是製藥公司正在努力開發其他藥物。

最近，Hendrix被認命為美國謝伯德大學的校長。回顧這場維持了十幾年的爭議，她表示，這是一段痛苦的經歷，但是如果這能衍生出對抗癌症的新方法，將是有價值的。

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