中山大學Science子刊解析基因拷貝數與腎病的關聯

生物通報道：來自中山大學附屬第一醫院，新加坡基因組研究所等處的研究人員在一項包含3000多人的實驗篩選中，發現了α-防禦素（α-defensin）基因突變與常見IgA腎病密切相關，並指出這種遺傳變異未來也許可以作為IgA腎病的預後標誌物與治療靶標。這一研究成果公布在6月29日的Science Translational Medicine雜誌上。

領導這一研究的是中山大學附屬第一醫院余學清教授，其早年畢業於中山醫學院醫學系，主要從事腎臟疾病的臨床和實驗研究工作，其研究組多個研究方向處於國際前沿或國際先進水平。今年國際權威醫學期刊Lancet發表了題為「Xueqing Yu: a driving force in Chinese nephrology（余學清：中國腎臟病的驅動力）」的人物專訪專欄文章，這也是近年來Lancet少有的幾篇對在疾病防治領域做出過突出貢獻的中國專家刊文。

IgA腎病是全球最常見的原發性腎小球疾病，在亞太地區占原發性腎小球疾病的比例高達40％－50％。該病是以IgA或IgA為主的免疫球蛋白在腎小球沉積，腎小球系膜細胞增生和細胞外基質積聚為主要特徵。根據目前的資料，有15％－40％的患者最終發展至終末期腎臟病（尿毒症）。研究發現，IgA腎病存在明顯的家族聚集傾向，被列入多基因遺傳病範疇。IgA腎病發病隱匿，早期診斷和治療對延緩腎功能惡化具有重要意義。

去年，余學清教授研究組與其他學者合作，鑒別出了中國漢族人群IgA腎病一些新的易感位點。他們針對8,313個IgA腎病病例和19,680名對照人群展開了4階段GWAS研究，這擴展了我們對於IgA腎病遺傳易感性的認識，並提供了IgA腎病潛在分子機制的一些新的生物學認識。中山大學余學清教授Nature子刊GWAS研究新成果

在此基礎上，研究人員又再次收集了1189個患者樣品和1187個對照樣品，從中發現α-防禦素拷貝數低，與IgA腎病的發病風險增加，以及患者出現更糟的腎功能不全癥狀密切相關。

防禦素是一類富含半胱氨酸的陽離子短肽，脊椎動物、無脊椎動物和植物中均有發現，在機體對抗細菌、真菌、原蟲和病毒的先天免疫中發揮作用。2012年，余學清教授就通過全基因組關聯研究（GWAS）發現了2個新的IgA腎病致病易感基因遺傳位點，分別位於17p13和8p23.該區域分別編碼兩個可能的易感基因，即腫瘤壞死因子（TNFSF13）和α-防禦素（DEFA），可通過黏膜異常免疫反應而參與IgA腎病發病。

這項研究更進一步的發現α-防禦素基因編碼的被稱作HNP1-3的抗菌肽在腎損傷中扮演著關鍵作用，通過更多的實驗，研究人員還發現與健康人相比，這種腎病患者的HNP1-3濃度較高，同時相關的免疫複合物濃度也較高。

此外，在這項研究中，研究人員還通過另外一組包含500位患者，200為健康白人人群對照證實這一發現。未來α-防禦素基因也許能作為IgA腎病的預後標誌物與治療靶標。

慢性腎病在中國患病率高，北方和西南地區尤甚。余學清教授曾表示，慢性腎病是「中國重要的公共衛生問題」，並建議「應尤其關注經濟欠發達的農村地區居民」——他們也正是高血壓和糖尿病患病率快速增長的人群。

余學清

中山大學附屬第一醫院教授，博士導師。現任中山大學附屬第一醫院副院長，中山大學腎臟研究所所長，衛生部腎臟病臨床重點實驗室主任和廣東省腎臟病重點實驗室主任。

1984年畢業於中山醫學院醫學系並獲得學士學位；1996年獲醫學博士學位，曾先後赴澳大利亞Monash 醫學中心和美國Baylor Medical Colleage腎科進修學習。

國際主要學術兼職：國際腹膜透析學會（ISPD）理事、亞太腎臟病學會執行理事、Associate Editor of《American Journal Kidney Diseases》、Subject Editor of《Nephrology》。

國內主要學術兼職：國務院學位委員會學科評議組成員、中國醫師協會腎臟內科醫師分會會長、中華腎臟病學會候任主任委員、《中華腎臟病雜誌》常務副總編輯。

主要學術成績：

余學清教授長期從事腎臟疾病的臨床和實驗研究工作，多個研究方向處於國際前沿或國際先進水平。

1. 腎臟疾病進行性發展機制和綜合防治：明確了華南地區城市和農村CKD的發病率和主要危險因素，為國家制定CKD的防治對策提供依據；

2. IgA腎病和狼瘡性腎炎等遺傳發病機制及防治研究：研究團隊以IgA腎病的遺傳學發病機制研究為突破口，尋找IgAN發病的易感基因和致病基因。在IgAN的全基因組關聯分析研究共發現了與IgAN相關的四個易感基因位點，其中兩個是新的易感位點。研究結果發表在自然遺傳雜誌（Nature Genetics 2012）；

3. 腹膜透析臨床和相關基礎研究，探討腹膜纖維化發生機制及並據此探討針對性防治策略，是提高腹透技術存活率和患者生存率的關鍵。目前中山一院腹膜透析中心病人數居世界前2名，病人存活率居國際前列，技術存活率居國際領先水平，並且得到了國際著名同行專家的肯定和讚譽。

目前共承擔各級科研基金30項,包括：國家自然科學基金傑出青年基金1項、國家自然科學基金重點項目1項、國家科技部國際合作計劃項目1項、國家重大科技基礎條件平台項目 (分課題) 1項、國家重大基礎研究計劃（973項目）（分課題）2項、國家自然科學基金面上項目3項、教育部創新團隊項目1項、教育部跨世紀優秀人才基金1項，衛生部行業公益性項目1項、衛生部臨床學科重點項目3項等；共發表科研論文269篇，其中SCI收入98篇。出版學術專著11部，其中主編4部。獲得國家級部級科技成果獎7項，其中國家科學技術進步二等獎1項。

主要學術獎勵及榮譽

先後獲得廣東省南粵教壇新秀獎、教育部跨世紀優秀人才、廣東省特聘教授-珠江學者、廣東省丁穎科技獎、衛生部有突出貢獻中青年專家和教育部長江學者等稱號。

原文標題：

Low α-defensin gene copy number increases the risk for IgA nephropathy and renal dysfunction

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