Nature顛覆性成果遭「中國期刊論文」質疑

導讀：2月29日，發表在《自然》雜誌上的一項研究中，法國科學家們報告稱，巨型病毒（mimivirus）擁有類似細菌CRISPR系統一樣的抵禦外來入侵的防禦系統。然而，今年6月，發表在《中國病毒學》（Virologica Sinica）雜誌上的一項研究卻對Nature上的這一成果提出了質疑。

2月29日，發表在《自然》雜誌上的一項研究中，法國科學家們報告稱，巨型病毒（mimivirus）擁有類似細菌CRISPR系統一樣的抵禦外來入侵的防禦系統。研究者們將這一類似CRISPR的系統命名為MIMIVIRE。然而，今年6月，發表在《中國病毒學》（Virologica Sinica）雜誌上的一項研究卻對Nature上的這一成果提出了質疑。

Nature研究成果回顧：病毒的CRISPR樣系統MIMIVIRE

MIMIVIRE is a defence system in mimivirus that confers resistance to virophage

事實上，發表在Nature上的這一研究最早可追溯到1992年。當時，論文的共同通訊作者Didier Raoult和Bernard La Scola發現，冷卻塔中的變形蟲（amoebas）被一種很大的微生物感染。經過多年的研究，科學家們最終在2003年確定這種微生物並不是細菌，而是一種巨型病毒（mimivirus）。

此後，研究人員還發現，mimivirus其實也會被其它病毒困擾。2008年，Raoult和La Scola發現，被Mamavirus（巨型病毒的一種）感染的變形蟲同時還攜帶著一個小病毒。這個小病毒攻擊的對象竟然是Mamavirus。當它出現時，Mamavirus會變得複製緩慢，組裝異常，且下一代感染變形蟲的能力會變弱。團隊將這種「攻擊」其它病毒的病毒命名為virophage。

Zamilon是Virophage家族最新的一個成員。2014年，Raoult和La Scola發現，Zamilon只能夠感染Mimivirus家族中的某些分支。此外，在能夠被感染的3個分支中，其中有一個分支對Zamilon是免疫的。Raoult推測，這些巨型病毒是藉助了CRISPR樣（CRISPR-like）的免疫系統保護自己免受Zamilon的侵害。

為了驗證這一猜想，科學家們分析了60種mimivirus病毒株的基因組，尋找與Zamilon匹配的序列。結果發現，能夠抵禦Zamilon感染的Mimivirus擁有與Zamilon相匹配的DNA短鏈。此外，研究人員還發現，與這些序列相鄰的基因編碼了能夠降解DNA的酶。這與CRISPR系統是非常相似的：CRISPR/Cas系統編碼Cas酶的基因也在識別病毒的序列附近。

研究還發現，阻斷這一CRISPR樣系統中不同組件的活性會使mimivirus更易受到Zamilon的攻擊。研究者們將這一類似CRISPR的系統命名為MIMIVIRE。

Virologica Sinica：為什麼MIMIVIRE不可能成為適應性免疫系統？

CRISPR-Cas-like system in giant viruses: why MIMIVIRE is not likely to be an adaptive immune system

6月13日，發表在《中國病毒學》（Virologica Sinica）雜誌上的這一研究中，法國艾克斯-馬賽大學（Aix-Marseille University）的科學家們對Nature上這一研究的觀點提出了挑戰。

共同通訊作者Jean-Michel Claverie 和Chantal Abergel在論文中寫道：MIMIVIRE與CRISPR/Cas系統並不相似，它並不是通過核酸識別系統發揮作用，且不太可能具備真正的適應性免疫系統的所有特性。據The-Scientist網站報道，Didier Raoult與Jean-Michel Claverie過去曾在一起工作，但現在兩人的關係很受爭議。

此外，這一研究還對巨型病毒（mimivirus）的抵抗機制是否完全是基於核酸提出了質疑。與發表在Nature上的研究觀點不同，他們認為，在抵抗性的巨型病毒中，蛋白質可能干擾了virophage的複製。Claverie和Abergel認為，巨型病毒的防禦機制絲毫不像CRISPR。

Protein-based interaction model for Zamiloninhibition.

首先，巨型病毒基因組和virophage的複製發生在相同的位置，這就不可能形成基於核酸的免疫保護。其次，CRISPR代表的是成簇規律間隔的短迴文重複（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats），而MIMIVIRE的序列既不是規律間隔的，且兩側也沒有可識別的重複序列。第三，對應的Zamilon序列缺乏前間區序列鄰近基序（protospacer adjacent motifs，PAMs）。細菌通常是利用PAMs區別病原體DNA和自身DNA。據悉，CRISPR/Cas9系統的靶向特異性部分取決於Cas9蛋白與PAMs的結合。

科學家如何看待這一質疑

對於這些質疑，Raoult回應道：「MIMIVIRE當然不是CRISPR，這只是個類比。」

一些未參與這項質疑研究的病毒學家也贊同了Claverie 和 Abergel的批評意見。 洛克菲勒大學的Luciano Marraffini表示，儘管MIMIVIRE表面上是一種抗virophage（anti-virophage）系統，但它似乎缺乏CRISPR/Cas系統的一些標誌性特徵，如重複序列、導向RNA。北卡羅萊納州立大學的Rodolphe Barrangou對此表示贊同。

此外，研究論壇PubPeer上的一位匿名評論者指出，發表在Nature上的這項研究明顯缺少RNA沉默對照組。這就排除了一種可能性，即觀察不到virophage感染可能僅僅是因為巨型病毒沒有複製。

Virologica Sinica

據《中國病毒學》（Virologica Sinica）官網介紹，該雜誌創刊於1986年，2007年出版語種變更為英文，由中國科學院武漢病毒研究所和中國微生物學會共同主辦，並自2008年起通過德國施普林格出版社（Springer）進行全球出版發行，被國內外多家重要資料庫摘引和收錄。

Virologica Sinica是中國生物學醫學核心期刊（雙月刊，全年6期），期刊欄目包括研究論文、綜述、短訊和觀點等多種類型，定期反映病毒學及分支領域的最新研究進展，內容涉及新病毒發現、病毒致病機理、病毒-宿主相互作用、疫苗開發、抗病毒藥物和療法、病毒相關生物技術等多個生物醫學相關領域。

備註：本文部分內容編譯自The-Scientist，原標題「Researchers Cast Doubt on CRISPR-Like System in Giant Viruses」。

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