仿製葯一致性評價細節為王 數據鏈條環環緊扣

國家食品藥品監督管理總局（CFDA）近日在北京召開仿製葯質量和療效一致性評價工作會議，堅持貫徹落實國務院關於仿製葯質量和療效一致性評價的意見。隨後，黑龍江、山西、浙江等省相繼發布了推進落實仿製葯一致性評價工作方案。

目前，以企業為主導的仿製葯一致性評價工作已經啟動，更有不少企業通過體外溶出和預 BE 試驗結果尋找自身產品與參比製劑之間的差異，圍繞臨床前研究和臨床試驗過程中產生的數據，探索尋找仿製葯產品通過一致性評價的路徑。

數據分析解惑差異

試驗數據質量對於一致性評價工作的重要意義不言而喻。

2015 年 10 月 26～31 日，CFDA 對部分已提交自查資料的藥品註冊申請進行了臨床試驗數據現場核查，並隨後發布了《關於 8 家企業 11 個藥品註冊申請不予批准的公告》，該文件明確指出了部分仿製藥品種在臨床試驗過程中存在的原始記錄缺失或不完整、臨床試驗數據不真實等問題，尤其是數據分析方面，基本都存在選擇性使用數據和修改數據的情況。

廣州海博特醫藥科技有限公司總經理王帥帥認為，回顧當時的核查結果，其中當然有很多原因，如機構能力有限、主要研究者（PI）精力不夠、檢測標準不規範等。此外，數據不可溯源也是普遍問題，所有臨床試驗產生數據的設備本應有稽查軌跡，但過去Ⅰ期臨床在這方面的確重視程度不夠。

「從生物樣本檢測方面來看，不予批准的 11 個品種 100% 都存在檢測問題；雖然仿製葯檢測方法可以參照原研葯，但還需要通過預試驗來摸索條件，關於選擇的檢測方法是不是最佳的檢測方法，以及很多工藝上的問題，如製劑和質量標準等，是否需要更高級別的檢測方法和檢測設備，都需要參考真實嚴謹的數據結果進行探討。」

事實上，如果按照 24 個受試者開展 BE 主試驗至少 300 萬元成本來計算，對於大部分開展一致性評價的製劑企業而言，如今臨床前研究和臨床試驗過程監管層面不可同日而語，貿然開展 24 例或 36 例 BE 試驗，巨大的風險同豪賭無異。

正因如此，企業結合自身品種特點，在產品處方工藝仍不具有十足把握時，小規模進行預 BE 試驗，並參考數據結果開展相關分析工作，不斷調整和完善流程，成為不少企業推進一致性評價所遵循的路徑。

中國台灣社團法人台灣藥物品質協會理事長鮑力恆博士指出：

「通過對 BE 試驗的數據分析可以判斷製劑處方工藝是否適當，通過了解藥物的基本屬性，如屬於 BCS 分類哪一類，配方製劑不同的組成成分作用和特性，藥物粒徑、晶型是否相同，綜合審視仿製葯與參比製劑是否相似，有助於確認血中藥物濃度分析方法是否嚴謹；評估藥品使用在人體的變異程度；提供抽血時間是否適當等信息。」

對於血中藥物濃度分析方法是否適當，根據預試驗的數據結果，可以發現分析的靈敏度問題，比如在確認分析方法時，血液樣本應該是乾淨的，但檢測結果發現多了一些東西，或預期血中藥物成分可以測到 36 小時，但實際只測到 8 小時，或干擾物質出現是否和受試者私自進食有關等。

另外，變異程度方面，將仿製葯和參比製劑的血葯濃度繪在同一張圖上，參比製劑 Cmax 只有 30% 而仿製葯是 50%，參比製劑 AUC 只有 25% 而仿製葯是 35%，這些都可以通過數據結果進行綜合分析。

抽血時間方面，抽血時間點越多檢測分析成本越高，因此 Cmax 采血點之前的采血其實是沒必要的，第一采血時間點就應該是 Cmax，如果采血時間點沒有把握好，錯過了 Cmax，血濃度最高值沒有能夠在曲線圖上顯示出來，結果必然不會理想。

「試驗場所是否適當，人員是否經過訓練，血液離心、分離、存儲等生物樣本處理流程是否合規，相關設備是否合格且足夠，受試者管理等問題，數據結果均能體現端倪。」

數據質量嚴抓細節

「製劑配方工藝是否合理、臨床試驗執行有無瑕疵、分析方法是否適當」是 BE 試驗過程中三大重點問題，即使仿製葯和參比製劑配方工藝完全相同，但 BE 臨床試驗時如果沒有符合 GCP 要求，或檢測分析沒有做好，或臨床試驗機構核查沒有通過，一致性評價仍然會失敗。

「三者之間是環環相扣的結構鏈條，BE 雖然是一致性評價中極為重要的環節，但這與品種在前期的處方、工藝和藥學研究緊密結合不可分割。因此，臨床前和臨床研究必須協同推進才能比較好地完成一致性評價工作。」王帥帥如是說。

目前，包括葯代動力學研究、生物等效性試驗、藥物耐受性試驗在內的Ⅰ期臨床均在機構的Ⅰ期臨床研究室開展，典型代表如北京協和醫院、北大醫院，以及復旦大學、浙江大學、中山大學等院校附屬醫院等在內的 50 余家臨床試驗機構。

然而，從臨床試驗過程來看，「采血」和「檢測」這兩大模塊都可以做的機構在全國為數不多，總計不超過 20 家，其餘的Ⅰ期臨床試驗機構大部分都是以采血為主，這就對臨床試驗質量控制提出了更高要求。

對於 BE 試驗方案的設計，不少業內人士常常會認為：「既然是仿製葯，只要參照原研產品去做就可以了。」然而，實際並非如此簡單，BE 試驗檢測分析數據結果不理想，除了臨床試驗方案設計是否足夠精準之外，很多細節管理也對試驗結果造成了極大的影響，如標本的問題、設備設施的問題、保存的問題等也是很重要的原因。

按照監管部門的要求，承擔Ⅰ期臨床必須具備相應的組織機構和人員條件，如醫院必須通過 GCP 資格認定/複核檢查，並且是三級甲等醫院，急診科、ICU 等臨床急救科室具有先進的搶救技術和能力。

組織結構方面，Ⅰ期臨床研究室必須經過醫院批准設立，必須有書面的批文、任命文件，以及合理的組織架構和專職人員，並有嚴格的許可權管理和保密措施，沒有嚴重質量問題或嚴重違規事件記錄。

研究人員方面，必須有資質證明材料，針對Ⅰ期研究室負責人，要求具有 5 年以上管理經驗和 5 項以上 1 類新葯Ⅰ期項目，具體職責包括任命各專職人員，組織制定管理制度、SOP 等，審查、批准方案及報告等，並建立有效的溝通機制；質量保證負責人、PI 必須具備系統的臨床藥理學知識。

雖然新葯Ⅰ期臨床安全風險更高，但一致性評價對於質量規範的要求也並不低，因為有原研葯作為標杆，必然要按照原研葯的高標準規範操作。中山大學腫瘤防治中心機構辦主任李蘇在接受採訪時舉例，臨床試驗區域必須有安全保障，部分區域需要安裝緊急呼叫和監控系統；基礎設施中要求應有不間斷電源和應急設施。

「尤其是一些私人物品保管區，有時受試者會攜帶食物或零食，很多時候做 BE，特別是多次給葯需要空腹，但受試者會因為飢餓偷吃食物，這就會影響試驗數據真實性，影響一致性評價結果；生物樣本對於 BE 也非常重要，因此不間斷電源是必須保障的。」

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