近期國內外病毒學領域前沿速遞

知識 07-18

小編編譯和整理了一下過去一段時間發表的病毒學領域的重要研究成果，現彙集於此，分享給大家。

1.Science：深入探究新型HIV藥物的作用機制

Science上的一篇研究報告中，來自歐洲分子生物學實驗室和海德堡大學醫院的研究人員正在利用一種特殊的方法來檢測一種新型的HIV藥物，同時研究者還發現，但病毒開始對早期的藥物產生抗性時，其並不會阻斷或者抑製藥物的效應，而是會繞過這些藥物來感染機體。

文章中，研究者就描述了不成熟的HIV的詳細作用機制；HIV包括兩種形式：成熟病毒顆粒和未成熟病毒顆粒，不成熟的病毒顆粒實在感染個體的細胞中進行組裝的，當未成熟的病毒顆粒離開細胞後，其在感染其他個體之前必須改變成為成熟的形式，當前研究者正在對一類新型藥物進行臨床試驗，這類藥物就可以抑制病毒的成熟過程，但截止到目前為止科學家並不清楚這種藥物的作用機制。

為了從未成熟過渡到成熟狀態，HIV不得不切斷其主要結構單元之間的聯繫，並且對結構組分進行重排；文章中研究者就發現了一種重要的切割點，其可以連接病毒的衣殼蛋白和間隔肽1(spacer peptide)，如果沒有被切割，病毒就不會成熟；研究者利用電子斷層掃描術和X線斷層成像技術精確揭示了未成熟HIV的3D信息，他們發現，這種切割點往往隱藏到了病毒切割機器不能作用的區域，因此對於病毒成熟的過程而言，首先其結構必須發生改變，必須將切割點暴露出來。

研究者Florian Schur說道，當我們利用一種抑制性藥物觀察病毒結構時，我們發現，這種抑製藥物並不會抑制切割機器發揮作用，而且這種藥物會將不成熟的病毒結構鎖定，以便其不能夠被切割從而使得病毒成熟。當這種新型抑製藥物被開發出來的時候，研究者就發現，這種抑製藥物並不會影響攜帶特殊突變的HIV病毒，也就是說這些病毒對新型抑製藥物是耐受的；隨後通過確定病毒切割點的結構以及藥物的作用機制，研究者就清楚地理解了這些突變所產生的效應。

利用電子斷層掃描術和X線斷層疊加技術，研究者們就能夠清楚研究不規則病毒（諸如HIV）內部的結構，從本質上來講，科學家們利用電鏡技術就可以獲得樣本的3D圖像，隨後他們就可以獲得所要研究對象的所有拷貝，比如衣殼蛋白和間隔肽1。當研究者們獲得大量的微觀成像圖像後，他們就能夠進行更加深入的研究，本文的研究結果為科學家們深入揭示HIV對藥物產生耐藥性的機制，及後期開發改造新型靶向作用HIV的新型藥物或將提供新的研究線索和思路。

文章題目：An atomic model of HIV-1 capsid-SP1 reveals structures regulating assembly and maturationh

2.PLoS Pathog：鑒定出HIV安全藏身之所，有助完全清除HIV

在一項新的研究中，來自加拿大蒙特利爾大學醫院研究中心的研究人員鑒定出在抗逆轉病毒治療（antiretroviral therapy, ART）期間，為HIV病毒提供「安全場所」的細胞。相關研究結果於2016年7月14日發表在PLoS Pathogens期刊上，論文標題為「CD4+ T Cells Expressing PD-1, TIGIT and LAG-3 Contribute to HIV Persistence during ART」。

論文通信作者、蒙特利爾大學醫院研究中心研究員Nicolas Chomont說，「我們發現靶向HIV病毒庫的細胞標誌物，可能有朝一日治癒HIV感染者。」ART治療阻止HIV感染髮展為獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）。然而，在進行ART治療期間，HIV病毒持續存在於一小群細胞（被稱作病毒庫，或者病毒池）中。Chomont說，「抗逆轉錄病毒藥物發揮良好作用。一般而言，在醫院血液測試中，HIV病毒載量下降到不能檢測到的水平。問題是如果病人停止ART治療，那麼這種病毒快速地重現江湖，這是因為它們隱藏在這些病毒庫中。我的實驗室的目標是鑒定HIV病毒潛藏在哪些細胞中和清除它們。如果我們取得成功的話，那麼被感染者可能最終安全地停止ART治療，畢竟ART治療也不是沒有副作用。」

HIV需要潛藏在細胞中或者說一種安全的港灣里，以便生存和複製。它通常生活在CD4+ T細胞中，其中CD4+ T細胞是一類白細胞，其作用在於激活體內抵抗感染的防禦機制。但是發現HIV病毒庫就好比是大海撈針。在一大群CD4+ T細胞中，這種病毒庫存在的比率僅為一百萬分之一。

Chomont團隊證實容納著HIV病毒的CD4+ T細胞具有一種共同的免疫特徵。論文第一作者、蒙特利爾大學醫院研究中心研究員Rémi Fromentin鑒定出三種細胞標誌物作為這些病毒庫的典型特徵。這三種標誌物為蛋白PD-1、LAG-3和TIGIT，是由容納著這種持續存在的HIV病毒的CD4+ T細胞表達的。Chomont說，「將CD4+ T細胞比作一間房子，PD-1、LAG-3和TIGIT就是這間房子的煙囪、大門和圍欄。我們的目標就是破壞具有這些典型特徵的房子以便清除這種病毒。」

文章題目：CD4+ T Cells Expressing PD-1, TIGIT and LAG-3 Contribute to HIV Persistence during ART

3.eLife：病毒是人類進化的主要驅動力

病原體和它們的宿主之間不斷的戰爭長期以來被認為是進化的主要動力，但是在此之前，科學家們沒有工具跨物種和跨基因組地對這些戰爭模式進行全局研究。在一項新研究中，來自美國斯坦福大學的研究人員使用大數據分析來揭示病毒「影響人類和其他哺乳動物進化」的完整程度。

他們的發現提示著自從人類與黑猩猩在進化上分離（divergence）以來，在所有的蛋白質適應（protein adaptation）中，有30%是由病毒驅動的。相關研究結果近期發表在eLife期刊上，論文標題為「Viruses are a dominant driver of protein adaptation in mammals」。

論文第一作者、斯坦福大學博士後研究員David Enard博士說，「當一種病毒性流行病在進化過程的某一時間點上發生時，該病毒靶向感染的宿主群體要麼適應，要麼走向滅絕。我們知道這一點，但是真正讓我們吃驚的是，我們清晰地發現這種戰爭模式的強度。這是首次證實病毒對適應產生如此強大的影響。」蛋白質執行各種各樣的功能，從而讓我們的細胞運轉起來。通過揭示蛋白質形狀和組成上小的調整（即所謂的蛋白質適應）如何有助人類和其他哺乳動物對病毒作出反應，這項研究可能有助於科學家們找到抵抗現今的病毒威脅的新療法。

論文通信作者、斯坦福大學生物學系副主任生物學教授Dmitri Petrov博士說，「我們正在了解在過去，細胞中的哪一部分被用來抵抗病毒，同時想必這對有機體本身沒有不利影響。這應當有助我們找到用來研究新療法的蛋白。」之前對病毒與蛋白之間的相互作用的研究幾乎全部集中在直接參与免疫反應的單個蛋白上。最合乎邏輯的是，你會期望找到病毒驅動的蛋白質適應。這是首個研究對所有類型的蛋白進行全局性了解。

研究結果表明適應在與病毒相互作用的蛋白質中發生的頻率是其他蛋白質的3倍。Petrov說，「我們都對我們和其他生物如何進行進化和讓我們成為我們現在的樣子的進化壓力感興趣。這種與病毒之間的持續戰爭在每個方面都塑造著我們---不只是抵抗感染的新蛋白質，而是所有的一切---的發現是影響深遠的。所有生物都與病毒共同生存了數十億年；這項研究表明這些相互作用影響著細胞的每個部分。」

病毒幾乎劫持宿主細胞的所有功能以便進行複製和傳播，因此它們要比其他的進化壓力（如捕食或環境條件）在更大程度上促進細胞結構進化是說得通的。這項研究揭示了一些長期存在的生物奧秘，比如親緣關係較為密切的物種進化為不同的細胞機構來執行相同的細胞功能，如DNA複製或細胞膜製造。科學家們之前並不知道是進什麼化力量能夠導致這些變化。Petrov說，「這篇論文是首次提供足夠大的和足夠純凈的數據來一舉解釋很多這樣的難題。」當前，研究人員正在使用這些發現來更加深入地研究過去的病毒流行病，希望為抵抗當今的疾病提供新的見解。比如，類似HIV的病毒在整個進化史的多個時間點上快速地感染我們的祖先和其他的動物物種。研究這些病毒對特定群體的影響可能針對我們與病毒之間的持續戰爭和我們可能在下一場大戰如何取得勝利獲得新的見解。

文章題目：Viruses are a dominant driver of protein adaptation in mammals

4.PLoS Pathog：糖結合蛋白galectin-9是治癒HIV感染的新武器

治癒HIV感染的終極障礙時存在潛伏性HIV感染的細胞。當抗逆轉錄病毒藥物療法停止時，這些被感染的細胞能夠再次喚醒和產生新的HIV病毒。這些潛伏性HIV感染的細胞不受抗逆轉錄療法的影響，也不能夠免疫系統識別到。在一項新的研究中，為了使得醫學朝治癒HIV感染的目標更接近，來自美國加州大學舊金山分校和夏威夷大學的研究人員發現人糖結合蛋白---半乳凝集素-9（galectin-9）---強效地迫使潛伏的HIV不再躲藏，並且在HIV逃離出來過程中毒殺它。相關研究結果近期發表在PLoS Pathogens期刊上，論文標題為「Human Galectin-9 Is a Potent Mediator of HIV Transcription and Reactivation」。論文第一作者為加州大學舊金山分校醫學院科學家Mohamed Abdel-Mohsen博士。論文通信作者為加州大學舊金山分校格拉斯通病毒學與免疫學研究所AIDS研究中心副主任Satish Pillai博士。

近期國內外病毒學領域前沿速遞

Abdel-Mohsen、Pillai和同事們早前的研究已鑒定出關鍵性的人基因參與維持這種被HIV感染的細胞的潛伏和隱藏狀態。在此基礎上，Abdel-Mohsen、Pillai和同事們利用前沿技術證實作為一種β-半乳糖苷結合凝集素，galectin-9重新激活潛伏的HIV，使得被感染的細菌能夠被免疫系統識別。這種在治療上強迫潛伏的HIV不再躲藏的概念可作為一種治癒方法，該方法被稱作「激活並殺死（shock and kill）」HIV根除策略。

Pillai博士解釋道，「在將近二十年來，抗逆轉錄病毒療法能夠有效地抑制HIV複製，但是這些藥物並不完全地清除HIV感染，也不能完全恢復健康。我們需要一種方法將HIV病毒從它在體內的潛藏池中驅趕出來，從而允許人體自己的免疫系統清除它。」除了讓潛伏性HIV感染的細胞被免疫細胞摧毀外，研究人員發現在被感染的細胞中，galectin-9強烈地增加一種被稱作APOBEC3G的抗病毒蛋白的表達水平。APOBEC3G是一種致命的突變原，破壞HIV等病毒的遺傳密碼。這就確保在galectin-9的作用下，從潛伏狀態中走出來的病毒在從被感染的細胞內逃離出來的途中被清除。這些發現揭示出galectin-9是HIV治癒武器庫中的一種新的武器，在接受抗逆轉病毒療法時促進被感染的個人體內的潛伏HIV病毒庫根除。

這項研究還揭示出galectin-9的作用機制：操縱被HIV感染的細胞表面上的糖分子來傳遞迫使潛伏性HIV不再躲藏的信號。Abdel-Mohsen說，「Galectin-9結合到細胞表面上的某些糖分子，啟動一種級聯反應，從而迫使HIV不再躲藏。在此之前很少有人關注到人細胞表面上的這種糖分子如何影響位於這種細胞內部的HIV病毒的命運。這種糖分子可能是開發能夠被用來治癒HIV和一系列其他的傳染病的新療法的關鍵。」

文章題目：Human Galectin-9 Is a Potent Mediator of HIV Transcription and Reactivation

5.美國報告首例經性行為女性傳播給男性的寨卡病例

美國疾病控制和預防中心１５日報告說，美國紐約市報告迄今已知第一例經由性行為女性傳播給男性的寨卡病例。報告認為，此前經由性行為傳播的寨卡病例都是由男性傳給其性夥伴，在紐約市發現的女傳男寨卡病例「增進了對寨卡性傳播的認識」。

據美國疾控中心提供的信息，病毒傳播者為一名２０多歲的未懷孕女性，從寨卡流行地區返回紐約市。她在返程途中出現頭痛和腹部絞痛癥狀，返回當天與男性伴侶發生無保護性行為。第二天，這名女性出現發熱、斑丘疹、背痛等癥狀，就診後確診感染寨卡病毒。

數日後，此女２０多歲的男性伴侶也出現發熱、斑丘疹等癥狀，血液和尿液檢測表明他也感染寨卡病毒。這名男性此前一年沒有出國旅行史，也沒有其他性夥伴。

去年以來，寨卡病毒在巴西等美洲國家持續肆虐。絕大多數寨卡病毒感染者癥狀溫和，但公眾主要擔心寨卡病毒導致新生兒小頭症。目前尚無針對寨卡病毒的有效治療方法和疫苗。

6.Mol Thera：突破！最新研究或讓HIV無處可躲！

雖然如今艾滋病不再意味著「死刑」，但我們仍然無法徹底攻克它，近日刊登在國際雜誌Molecular Therapy上的一項研究中，研究者對HIV的研究又取得了巨大進展；他們表示，未來HIV或許無處可藏，完全治療HIV幾乎是不可能的，但病毒通常會隱藏在機體多個位置形成所謂的HIV病毒庫。

抗逆轉錄病毒療法（ART）可以阻斷病毒複製但不能完全消除包含休眠HIV的細胞，因此雖然患者可以被成功治療而且免於疾病侵擾，但一旦療法停止HIV就會重新萌發，並且重新向病毒庫存儲病毒粒子。打敗HIV的最後階段就是尋找並且破壞潛伏的病毒，如果研究者可以成功做到這一點，那麼他們或許就可以完全治療HIV感染。

研究者Lucy Dorrell表示，如今我們正在同Immunocore公司開展聯合研究來調查基於ImmTAVs藥物的新型工程化免疫動員T細胞受體的潛力，研究者設計了一種雙頭蛋白用來清除HIV感染的細胞；本文研究中研究人員就報道了關於ImmTAVs藥物的最新研究進展。HIV 可以靶向作用CD4+ T細胞，如果病毒感染未能得到及時治療，活性HIV就會引發細胞破壞最終引發患者發生AIDS。

ImmTAVs是一種雙頭蛋白，其中一端包含著遺傳工程化的T細胞受體，其可以幫助檢測感染細胞中的HIV蛋白，另一端是可以結合CD3的抗體，CD3存在於CD8+ T細胞表面，因此ImmTAVs就可以招募一系列CD8+ T細胞並且重新對其進行修飾來使其有效清除HIV感染的細胞。研究者Dorrell表示，我們利用成功接受ART療法的患者機體的細胞進行研究，當將藥物ImmTAVs加入治療後我們發現，患者機體中的CD8+ T細胞相比天然免疫反應而言，可以更加高效地殺滅患者機體中被感染的CD4+ T細胞；此外如果利用來自健康供體機體的CD8+ T細胞進行研究，我們發現了更強的免疫反應，受感染細胞的清除率可以高達85%，這或許是因為，儘管患者接受了長期的ART療法，但CD8+ T細胞出現的全面性功能失調並不能完全被修復。

當前研究者們開發了一種新型的「踢走+殺滅」方法來清除患者機體的HIV，而休眠的HIV可以被再度激活，隨後添加一種藥物或疫苗或許就可以有效消除包含再度活化HIV的細胞，研究結果表明，ImmTAVs或許可以有效清除休眠狀態中的HIV。研究者開始利用潛伏期逆轉製劑來喚醒HIV，一旦HIV再度活化，就可以利用ImmTAVs對其有效清除，從而達到徹底根治HIV的目的。

文章題目：Elimination of Latently HIV-infected Cells from Antiretroviral Therapy-suppressed Subjects by Engineered Immune-mobilizing T-cell Receptors

7.J Immunol：IL-10 在病毒急性感染中的作用

T細胞的激活最初需要抗原信號，共刺激因子以及細胞因子的共同作用。IL-10是一種普遍性的負向調節因子，它參與調節了宿主的抗感染的免疫反應。IL-10能夠直接或間接地作用於CD4或CD8細胞並抑制其增殖，活化以及記憶的形成。在慢性的病毒感染過程中，IL-10信號能夠引發T細胞的衰竭，而IL-10信號的阻斷則能夠促進T細胞的反應以及病毒的清除。此外，IL-10以及PD-1聯合阻斷療法能夠提高LCMV病毒感染過程中抗病毒T細胞的反應並加快病毒的清除進程。另一方面，IL-10能夠與IL-4以及TGF-b結合抑制活化的CD8 T細胞中IFN-r的產生。

儘管在慢性病毒感染過程中IL-10具有明顯的負向調節作用，但是其在急性感染過程中的作用則十分複雜。此前研究認為在急性的LCMV感染中IL-10的功能甚微，而其它一些研究則發現IL-10能夠促進記憶性CD8 T細胞的成熟。此外，IL-10對CD8 T細胞的初次激活以及二次激活可能具有相反的作用。因此，要想了解IL-10對T細胞反應的影響離不開對其它細胞因子信號的認識。除此之外，IL-10對於Tfh細胞的功能以及生髮中心的形成是否具有影響目前還不太清楚。

為了研究在LCMV急性感染過程中，IL-10對記憶T細胞的形成，CD4 T細胞的分化以及生髮中心形成的影響，來自美國阿拉巴馬大學的Allan J. Zajac課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Journal of Immunology》雜誌上。

文章題目：IL-10 Regulates Memory T Cell Development and the Balance between Th1 and Follicular Th Cell Responses during an Acute Viral Infection

近期國內外病毒學領域前沿速遞