健康免疫功能與腸道菌群大大有關

屈昌民主任，解放軍306醫院，消化內科

近些年來的研究逐漸證明我們的健康高度依賴於腸道共生菌對免疫的貢獻。宿主和腸道共生菌的和諧關係以及腸道菌群對免疫的作用是數百萬年的共同進化的結果。 胃腸道是一個由一個有組織的由宿主真核細胞組成的動態生態系統。這個系統包括一個全功能的免疫系統和無數的棲息在胃腸道，主要是腸道，特別是大腸，各種各樣的微生物。使用分子學方法對胃腸道菌群的分析表明細菌種群之間有很大差異性，而在菌群個體則表現為出現的相對穩定性。哺乳動物的免疫系統和腸道菌群的動態平衡對健康至關重要。二者之間需要保持穩定的共生和互惠關係。了解適應性免疫和定植在腸道大量各種菌群的相互關係，以及原始的先天免疫和腸道菌群的整合對胃腸免疫穩態，預防和治療疾病有重要的意義。

腸道的免疫細胞可能需要微生物來源對其分化。我們已經知道腸道內免疫細胞對某些特殊的菌群存在選擇性反應，腸道內哪些細菌參與和影響了免疫系統的發育和功能，以及這些細菌的免疫特點是當前研究的一個焦點。隨著研究的廣泛開展和逐漸深入，這一神秘面紗正在逐漸被披露出來。

2010年8月發表在《科學（Science）》一篇報道指出正常情況下，樹突狀細胞（Dendritic cells (DCs)）在防止T細胞對腸粘膜不起反應，因此在保持腸道的免疫耐受方面起重要作用。但是，當環境發生變化時，樹突狀細胞可以激活T細胞，其細胞上的β-鏈蛋白對樹突狀細胞起重要的調節作用。當從小鼠的腸道清除β-鏈蛋白後，調節T細胞的活性和抗炎細胞因子的作用明顯降低，而親炎症的輔助T細胞1和17以及其細胞因子上升。樹狀細胞缺少β-鏈蛋白的小鼠表現出對腸炎的敏感性增加。

Daehee Han等人2013年在《免疫（Immunity）》發表文章「樹突狀細胞信號分子TRAF6的表達是腸道菌群相關的免疫耐受的關鍵」報道了題目的研究成果。題目指出細胞內信號分子TRAF6是Toll樣受體（TLR）在激活樹突狀細胞過程中起關鍵作用。當特異性去除樹突狀細胞信號分子TRAF6後導致喪失粘膜免疫耐受。與此同時，小腸粘膜固有層的T輔助細胞2（Th2細胞）發育和出現嗜酸性粒細胞性腸炎和小腸細胞纖維化。免疫耐受消失需要腸道共生菌存在，但是依賴樹狀細胞表達MyD88。TRAF6小鼠顯示小腸調節性T細胞（Treg）數量減少和誘導iTreg細胞對新型抗原的反應消失。這些結果顯示免疫缺陷和樹狀細胞表達白細胞介素2（IL-2）減少有關。他們還發現在traf6ddc小鼠Th2細胞相關的反應表現異常。這種免疫缺陷可以通過調節性T細胞活性的恢復。由此他們認為TRAF6在指導樹狀細胞通過Treg 和Th2細胞免疫保持腸道免疫耐受中起作用。

S Mashoof等人研究切除了胸腺和沒有切除胸腺的幼體非洲爪蟾腸道菌群與T淋巴細胞的影響。他們用焦磷酸測序的16S核糖體RNA基因評估胃，小腸和大腸細菌群體中的相對丰度。他們發現整個胃腸道里梭菌科和黃桿菌是所有菌群中含量最豐富的細菌。切除了胸腺和沒有切除胸腺的幼體非洲爪蟾，通過UniFrac分析顯示兩種胃腸道菌群分布無顯著差異。他們的研究結果與以前切除胸腺後對腸粘膜免疫球蛋白水平沒有顯著改變的研究結果一致。這個發表的《自然》的研究結果揭示胸腺對胃腸免疫沒有影響。

雖然科學研究證明微生物誘導的細胞因子反應參與腸道內環境穩定，但在穩定狀態下的細胞因子平衡和單個細菌物種在建立這種穩態平衡中所起的作用仍然不清楚。Routhiau等人2009年在《免疫（Immunity）》發表了題目為「分段絲狀菌在腸道內的輔助性T細胞的反應協調成熟的關鍵作用」的文章。他們在無菌小鼠做的研究系統性分析表明，無論是菌群還是單個菌種的促炎反應T輔助細胞1（Th1細胞），Th17細胞和調節性T細胞的反應，都不能有效地刺激腸道T細胞的反應。他們發現分段絲狀菌，一種非培養的梭狀芽胞桿菌相關的物種，可以在很大程度上誘導T細胞成熟。這種細菌可以作為一種有效的誘導的粘膜IgA抗體，可能在腸道免疫功能發育成熟中發揮了獨特的作用。在嬰兒的菌群的變化，從而可能影響宿主的免疫反應的發展。

T輔助-17（Th17細胞）細胞在粘膜的防禦和自身免疫性疾病的發病機制方面起重要作用。在小腸固有層有最豐富的T輔助-17細胞。Yi Yang等人2014年《自然（Nature）》報道了他們關於共生菌抗原和T-輔助-17（Th17細胞的研究成果。在有自身免疫疾病的動物模型實驗發現分段絲狀菌可以明顯誘導和促進T輔助-17細胞。他們發現在植有分段絲狀菌的小鼠腸道T輔助-17細胞的T細胞抗原受體(TCR)，識別編碼的SFB抗原，減少了其它腸道CD4T細胞和其它T輔助-17細胞的重疊的，而不是其它T細胞。有特異性抗原受體的T細胞，分段絲狀菌-編碼肽分化成RORrt表達的T輔助-17細胞，即使分段絲狀菌定植的小鼠也在腸道同樣顯示強烈的T輔助-1細胞誘導劑，李斯特（Listeria）單核細胞增多。細菌產生的抗原決定了T細胞的作用和抗原特異性。他們的發現對理解腸道共生菌對器官特異性自身免疫和開發新的粘膜疫苗治療自身免疫性疾病具有重大的意義。

Yun Kyung Leeand Sarkis K. Mazmanian2010年在《科學（Science）》發表了他們研究腸道共生菌和適應性免疫關係的研究成果。

Yukihiro Furusawa等人2013年也在《自然（Nature）》發表文章題目為「腸道共生菌產生的丁酸腸促進道調節T細胞的分化」的文章。報道了腸道共生菌可以調節多種T細胞的分化改變腸道粘膜的免疫系統。腸道共生菌中最主要的梭狀芽胞桿菌可以導致結腸調節T (Treg)細胞，在抑制炎性反應和過敏反應起最重要的作用。雖然目前尚不完全清楚這種誘導作用的分子機制。他們在小鼠的研究發現大腸內腸道共生局產生的丁酸（butyrate）可以誘導結腸調節T (Treg)細胞分化。基於NMR的代謝組學分析比較結果提示結腸調節T (Treg)細胞的數量很可能與腸道管腔短鏈脂肪酸的濃度有關。體內和體外實驗都證實鏈脂肪酸中的丁酸可以促進結腸調節T (Treg)細胞分化，並且可以改善結腸炎。在調節性T細胞極化條件下和丁酸在啟動子和保守的非編碼區的Foxp3的基因序列強化組蛋白H3乙醯化用幼稚T細胞的治療結腸炎。他們的研究提示腸道共生菌產生的丁酸可能起到誘導T細胞分化的可能機制，為研究宿主和腸道菌群互動建立腸道免疫穩態機制的新思路。

同年，Patrick M. Smith等人在2013年《科學(Science)》發表了題為「微生物代謝產物，短鏈脂肪酸，調節腸道T細胞穩態」的文章，報道了相似的研究結果。可以表達轉錄因子Foxp3的調節性T細胞（Treg細胞）是調節腸道炎症的關鍵。某些細菌和菌株特異性的分子會誘導T細胞分化影響腸道免疫反應。他們在小鼠的研究發現腸道共生菌酵解的產物短鏈脂肪酸可以調節結腸T細胞的數量和功能，並且可以抵抗結腸炎。他們的研究結果提示短鏈脂肪酸，特別是丁酸這些微生物代謝產物可以促進結腸的內環境穩態和健康。

Timothy W. Hand等人2012年在《科學（Science）》報導了腸道的急性感染可以誘導長壽菌群特異性T細胞反應。當腸道感染時，失去對腸道共生菌的耐受性，激活微生物特異性T細胞分化成炎性效應細胞（effector cells）。這些T細胞形成對致病原具有特異性識別的記憶細胞。他們的研究結果顯示在腸道感染時，對共生菌的免疫反應與對致病微生物的免疫反應同時並存。對共生菌的適應性反應是整個腸粘膜免疫的一個重要組成部分。

MARK SCHLISSEL2013年在《自然（Nature）》9月發表文章指出腸道菌群的代謝產物可以刺激腸道產生B細胞。腸道菌群起著重要的免疫功能。TH17免疫細胞必須要腸道菌群激活才能分化。Wesemann等人在同一期雜誌發表的文章介紹了在小鼠的研究結果，指出腸道菌群的非致病性代謝產物刺激B細胞的發育，抵抗腸道的炎性反應和防治腸道的自身免疫性疾病。

腸巨噬細胞產生白細胞介素-1（IL-1）以響應來自微生物信號。白細胞介素-1作用於3型腸型先天淋巴樣細胞，從而產生細胞因子，結腸刺激因子2（CSF2）。結腸刺激因子2誘導髓系細胞（包括樹突狀細胞和巨噬細胞）產生調節因子，如維甲酸和白介素-10，它們支持和調節性T細胞的增生和轉化，這些細胞在維持在腸道的免疫耐受方面起關鍵性作用。

Jacqueline M. Leungand P』ng Loke報道白細胞介質素-22（IL-22）在維護腸道致病原和共生菌的穩定狀態方面起重要的作用。當腸道蠕蟲感染減重炎性腸病的癥狀時，白細胞介質素-22（IL-22）可能會增強腸粘膜上皮細胞的防禦功能，糾正與炎性腸病相關的腸道菌群失調，改善腸道微生態的穩態。

宿主腸道和微生物之間需要互相適應，共同進化。脊柱動物的適應性免疫具有特異性和記憶的特點可以之有效地對各種微生物起反應，促進宿主和腸道菌群的共生關係，提高防禦能力。腸道存在著特殊的免疫調節機制，可能與腸道共生菌和食物抗原存在密切的關係。哺乳動物適應性免疫源自於其進化過程和長的生命過程。腸道菌群在適應性免疫的發展中其重要的作用。揭示腸道菌群和免疫的研究，發現腸道菌群和宿主之間共生關係的分子機制，必將重新定義免疫和進化，幫助我們更好地了解許多免疫疾病的發病原理和尋找更有效的治療方法。

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