長期喝可樂破壞腸道菌群導致自身免疫病的發生

炎炎夏日，大汗淋漓後來一杯冰鎮可樂，對於許多人特別是年輕人來說簡直是世上最幸福的事情，一個字「爽」！但是，如果長期飲用，可樂可能就讓我們不再可樂，而是陷入一個個的健康危機之中。最近關於可樂的危害又有了新發現。

流行病學數據表明，過去的幾十年里，許多自身免疫性疾病的發病率顯著上升，特別是在西方國家和西方化的國家。西方飲食以高脂高糖為主，一些研究表明西方飲食可以部分通過破壞腸道緊密連接功能、改變腸道菌群組成和代謝增加自身免疫性疾病的發生。然而，高糖的可樂飲料作為西方飲食中高糖的主要來源之一，其對腸道菌群和自身免疫性疾病的影響卻知之甚少。一項研究報道，經常喝高糖可樂與女性類風濕性關節炎的發病風險升高有關，引起了人們對於可樂飲料對自身免疫性疾病的影響的關注和興趣。最近，廣州暨南大學生物醫學轉化研究院的研究團隊在《細胞發現》雜誌上發表的一項研究，發現長期飲用無咖啡因的高糖可樂飲料會加重小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發生，而且這種影響依賴於腸道菌群的存在。進一步的調查揭示，高糖可樂飲料會改變腸道菌群的組成，增加產生促炎因子的致炎性Th17細胞的數量。高糖的攝入具有相似的毒性效應，而咖啡因能夠限制致病性的淋巴細胞向中樞神經系統的浸潤而抑制這種毒性效應。

長期飲用無咖啡因的高糖可樂加重實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發生

過去一個多世紀里，可樂的出現顯著改變了世界各地的飲食組成。研究人員採用實驗性自身免疫性腦脊髓炎的小鼠模型，評估了幾種最常見的高糖可樂對自身免疫性疾病發生的影響，包括普通可口可樂、無咖啡因可口可樂、普通百事可樂、無咖啡因百事可樂和無糖可口可樂。

小鼠連續8周自由攝入可樂飲料後，研究人員通過實驗誘導小鼠自身免疫性腦脊髓炎。結果顯示，長期飲用無咖啡因可口可樂和無咖啡因百事可樂與飲水對照組相比，顯著加重實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發病，表現為炎症性淋巴細胞向中樞神經系統的浸潤增加以及更加嚴重的神經髓鞘脫失。然而，普通可口可樂、普通百事可樂和無糖可口可樂則沒有明顯的影響。研究人員有進一步限制了每天可樂飲料的攝入量，每天每隻小鼠5毫升，結果發現無咖啡因可口可樂和無咖啡因百事可樂仍然可以在早期加重實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發病。這些結果表明，長期飲用無咖啡因的高糖可樂會增加小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎的風險。

無咖啡因高糖可樂在加劇實驗性自身免疫性腦脊髓炎的過程中Th17細胞的致病作用

Th17細胞通過產生促炎症的細胞因子在實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發病中發揮關鍵作用。Th17細胞產生的促炎因子IL-17A、GM-CSF和IFN-γ等可直接誘導發病，也可招募中性粒細胞和巨噬細胞導致髓鞘破壞。為了研究無咖啡因高糖可樂是否調節這些細胞加劇疾病發生，研究人員分離了中樞神經系統的淋巴細胞和腹股溝淋巴結，檢測了Th17細胞的水平。結果顯示，無咖啡因高糖可樂的攝入使得中樞神經系統浸潤的促炎性的Th17細胞水平顯著上升，而其它組沒有變化。令人驚訝的是，無咖啡因高糖可樂的攝入使得腹股溝淋巴結中的Th17細胞數目也顯著上升，表明這些飲料潛在的有害性。淋巴結中調節T細胞可通過抑制Th17細胞的功能而抑制實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發病，研究人員又檢測了淋巴結中調節T細胞的百分比，發現各組之間並沒有顯著的差異。這些結果表明高糖可樂飲料特異性的增強Th17反應而不影響調節T細胞的百分比。

為了進一步驗證IL-17A在致病過程中的作用，研究人員通過中和抗體阻斷IL-17A的功能，結果顯示阻斷IL-17A的功能可以顯著改善實驗性自身免疫性疾病的發生，而無咖啡因高糖可樂飲料對於疾病惡化的促進作用也消失了。總的來說，無咖啡因高糖可樂飲料在加重實驗性自身免疫性腦脊髓炎發病的過程中，Th17細胞發揮了關鍵作用。

高糖可樂飲料改變腸道菌群的組成

腸道菌群對Th17細胞的分化發育和實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發病有著深遠的影響，而飲食模式可以改變腸道菌群的組成。研究發現，所有的可樂飲料都能顯著改變腸道菌群的組成.高糖可樂飲料的攝入導致埃希氏菌屬、小螺菌屬、丁酸球菌屬、糞球菌屬、脫硫弧菌屬、臭氣桿菌屬和瘤胃球菌屬的細菌數量顯著增多，也有一些其它細菌顯著減少。具體來說，飲用高糖可樂飲料的小鼠腸道中大腸桿菌、舍氏小螺菌、盲腸丁酸球菌、脫硫弧菌C21_C20和活潑瘤胃球菌的數量顯著增多。這些數據表明，高糖可樂飲料的攝入選擇性的影響特定的腸道細菌。在這些顯著增加的腸道細菌中，大腸桿菌可導致慢性結腸炎和Th17反應，瘤胃球菌可以促進腸系膜淋巴結中促炎症的IL-17的表達。與腸道菌群結構的改變一致，高糖可樂飲料的攝入也導致腸道Th17反應的顯著增加，此外，這些小鼠脾臟的Th17細胞水平也顯著升高。而飲用無糖可口可樂的小鼠腸道和脾臟中的Th17細胞水平沒有明顯變化。這些結果進一步表明高糖可樂飲料在刺激Th17反應中的有害作用。

無咖啡因高糖可樂的疾病促進作用依賴於腸道菌群的存在

為了研究腸道菌群在無咖啡因高糖可樂促進實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發生過程中的作用，研究人員在進行實驗性自身免疫性腦脊髓炎疾病誘導以前通過抗生素清除了小鼠腸道菌群。清除腸道菌群後，小鼠對實驗性自身免疫性疾病的易感性明顯降低。此外，在沒有腸道菌群存在的情況下，所有可樂飲料也不再表現出對實驗性自身免疫性腦脊髓炎的促進作用，這些結果表明高糖可樂飲料對實驗性自身免疫性腦脊髓炎的促進作用需要腸道菌群的存在。

為了進一步驗證高糖可樂飲料誘導的腸道菌群的改變與實驗性自身免疫性疾病加劇有關，研究人員收集了飲用不同可樂飲料的小鼠的糞便細菌，並移植到事先經過抗生素清除了腸道菌群的小鼠中。結果發現，飲用無咖啡因高糖可樂飲料的小鼠的糞便細菌也可以加劇實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發生，同時這些小鼠的Th17反應也顯著升高。這些結果表明高糖可樂飲料通過改變小鼠的腸道菌群來加重實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發病。

高蔗糖的攝入加重實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發病

上面這些高糖可樂飲料都含有高濃度的蔗糖（10-11% w/v），所有高糖可樂對於腸道菌群和IL-17的影響模式都是相似的，但是無蔗糖添加的無糖可口可樂對其影響卻不一樣。因此，研究人員又觀察了純的高蔗糖溶液（10% w/v）對這一過程的影響。與無咖啡因的高糖可樂飲料一樣，10%的蔗糖溶液也加劇了實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發生，而且與無咖啡因高糖可樂飲料之間沒有顯著差異，表明高蔗糖是這些飲料中的主要有害成分。此外，10%的蔗糖溶液也使得中樞神經系統和腹股溝淋巴結中的Th17反應顯著增強。腸道菌群分析表明10%的蔗糖溶液導致了與高糖可樂飲料類似的腸道菌群改變。清除腸道菌群也能消除高蔗糖溶液的有害作用，而移植飲用高蔗糖溶液小鼠的糞便也能增加實驗性自身免疫性腦脊髓炎的易感性，腸腔Th17水平也輕微的增加。

蔗糖在小腸中被消化分解為果糖和葡萄糖，葡萄糖能夠刺激細菌ATP的產生，而腸腔中的ATP能夠促進固有層Th17細胞分化，進而促進結腸炎和實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發生。研究人員檢測了小鼠飲用各種不同可樂飲料和10%蔗糖溶液後腸腔中的ATP水平，結果顯示，飲用高糖可樂飲料和10%蔗糖溶液會顯著增加腸腔中的ATP水平，而無糖可樂不會。清除腸道細菌幾乎清除腸腔中的所有ATP，而且抑制高糖誘導的ATP升高。這些結果表明高蔗糖以腸道菌群依賴的方式增加腸腔中的ATP。確實如此，重建腸道菌群可以恢復抗生素清除了腸道菌群的小鼠腸腔中的ATP水平。儘管如此，將飲用高糖可樂飲料和10%蔗糖溶液小鼠的糞便細菌移植給抗生素處理的小鼠，與飲水組相比並不能提高腸腔ATP的產生。這說明高蔗糖可能腸道菌群依賴的方式直接刺激ATP的釋放，而不是通過增加產生ATP的細菌。至於ATP的升高是否參與加劇實驗性自身免疫性疾病的發病仍需進一步的研究。

總的來說，這些結果揭示高糖可樂飲料中的蔗糖改變腸道菌群的組成，增加Th17細胞反應，進而增加實驗性自身免疫性疾病的發病風險。

咖啡因可抑制蔗糖的有害作用

雖然，所有的高糖可樂飲料都改變了腸道菌群的組成，增強了外周Th17細胞反應，但是有趣的是，只有無咖啡因的高糖可樂才會加劇實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發病。這引起了研究人員對於可樂中的咖啡因的興趣。

有研究表明咖啡因能夠通過抑制炎症性的淋巴細胞向中樞神經系統的浸潤在延緩實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發病和減輕疾病的嚴重程度中發揮著保護作用。這說明普通可樂中的咖啡因可能緩解實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發病，消除高蔗糖的有害作用。研究人員往無咖啡因可口可樂中重新添加咖啡因（0.1 mg/ml），然後檢測其對實驗性自身免疫性腦脊髓炎發病的影響，結果顯示咖啡因的加入減輕了疾病的嚴重程度。

為進一步研究咖啡因對高蔗糖有害作用的影響，研究人員在10%的蔗糖溶液中添加0.1 mg/ml的咖啡因，並與10%的純蔗糖溶液進行對比。與預期的一致，咖啡因的加入明顯延緩了疾病的發病，減輕了疾病的嚴重程度。雖然，咖啡因不能改變高蔗糖導致的外周Th17細胞的水平，但是浸潤到中樞神經系統的炎症性淋巴細胞水平卻明顯減少。總的來說，咖啡因通過減少浸潤到中樞神經系統的炎症性淋巴細胞的水平而不改變外周Th17反應來消除蔗糖的有害作用。

總而言之，可樂飲料中的高糖成分通過影響腸道菌群的組成，促進Th17細胞免疫反應，咖啡因則可以抑制炎症性淋巴細胞向中樞神經系統的浸潤。因此，無咖啡因的高糖可樂飲料會通過促進炎症性淋巴細胞向中樞神經系統的浸潤，破壞髓鞘功能，加重實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發病。這些發現也為飲食導致的腸道菌群改變作為自身免疫性疾病的發病原因提供了強有了的證據。

也許有人認為，那我們不喝無咖啡因的可樂，而選擇那些普通的可樂就好啦。但是，我們仍然不能忽視可樂中的高糖成分對於腸道菌群平衡的破壞作用以及將來可能帶來的健康隱患。那麼，你還會繼續肆無忌憚的喝可樂嗎？

圖片來自網路

參考文獻：

Cao, G. C., et al. (2017). 「Long-term consumption of caffeine-free high sucrose cola beverages aggravates the pathogenesis of EAE in mice.」 Cell Discovery 3: 17020.

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