菠蘿：中國開啟全球首個CRISPR基因編輯人體試驗，能治癌症么？

文 菠蘿

昨天，菠蘿老家四川華西醫院爆出重磅新聞，他們即將開展全世界首個使用CRISPR基因編輯技術的臨床試驗，嘗試治療肺癌。

一時間，微信刷屏。國人振奮，世界嘩然，各大新聞媒體迅速報道，因為這又是一個驚人的中國速度。

研究CRISPR技術的主要大牛在美國，專註CRISPR的主要生物公司也在美國，一個月前，這方面最大的新聞是美國政府支持第一個CRISPR相關臨床試驗的開展，預計年底會真正開始。

當美國科學家還在吭哧吭哧填各種表格，準備當世界第一的時候，不想半路殺出個程咬金，中國的科學家說：「Sorry，我們填錶快，先開始了。」

美國科學家，冏。

一不小心，咱們又搶到了第一。快固然好，但有風險么？這背後到底是什麼故事？

CRISPR是什麼？

CRISPR是一種近年來最火爆的「基因編輯」生物技術，得諾貝爾獎只是時間問題。如果你到現在還沒聽說過，那真的是應該補課了。它本身來自於細菌，後來被科學家改造後，可以應用於各種物種的細胞，包括人。它功能非常強大，幾乎可以隨意改變細胞的DNA，可以敲除（去掉）基因，添加基因，修改基因。

CRISPR並不是第一個基因編輯技術，在它之前已經有幾個，比如鋅指核酸酶（ZNF），TALEN等，但CRISPR橫空出世後，那些「前輩」瞬間就幾乎無人問津，原因有很多，包括CRISPR技術簡單，容易上手，效率高等，但最關鍵的原因是：CRISPR便宜！！

一個ZNF平均價格是幾萬美金，一個TALEN是幾千美金，一個CRISPR是……10多塊錢。

本來只有藥廠這種高富帥才能玩兒的基因編輯技術，突然比一隻青島大蝦還便宜，怎麼不讓廣大只有情懷沒有錢的科學家興奮！？一點點錢，就可以體驗一把上帝造物的感覺，誰不喜歡呢？

一時間，世界上幾乎所有實驗室都開始用這個技術進行科研，短短兩三年，取得了很多了不起的進展。菠蘿每天也在實驗室玩兒CRISPR，把癌細胞和免疫細胞翻來覆去折騰，希望找到更好的抗癌辦法。

華西醫院要做什麼？

從報道中看出，華西醫院想做的是癌症細胞免疫療法。

基本想法是把病人免疫細胞（主要是T細胞）分離出來，體外用CRISPR技術把免疫細胞的PD1基因徹底去除，細胞擴增後，再回輸給病人。

為啥要去除PD1基因呢？

為了讓免疫細胞變得更活躍。

如果大家讀過菠蘿的文章，應該知道有一類叫「PD1抑制劑」的免疫藥物，這是目前當之無愧的「抗癌明星藥物」。PD1抑制劑目前有幾百個臨床試驗在同時進行，而且對部分黑色素瘤，淋巴癌，非小細胞肺癌，結直腸癌，膀胱癌，腎癌，頭頸癌，卵巢癌等都展現了不錯的療效。毫無疑問，越來越多患者會接受這類藥物的治療。

「PD1抑制劑」為啥有效？

免疫系統需要平衡，不是越活躍越好。就像汽車，需要油門，也需要剎車。PD1就是免疫細胞的剎車，它是免疫細胞自帶的一個重要基因，正常功能是防止免疫細胞過於活躍，攻擊自身細胞。這非常重要，不然就會出現可能致命的「自免疫疾病」，比如紅斑狼瘡。

很多癌細胞聰明地利用了這個系統，通過激活PD1信號，告訴免疫細胞不要攻擊自己。針對PD1的藥物，就為了打破癌細胞的這種抑制，從而讓免疫系統再次被激活，順利攻擊癌細胞。

再打個比方，PD1就像警察攜帶的「好人掃描儀」。普通人都隨身攜帶有「社會主義好人卡」，警察一掃，信息對得上就放你一馬，這個系統對防止警察誤傷好人，共建和諧警民關係非常重要。誰知壞蛋也學會了這招，渾身貼滿高模擬「好人卡」，警察叔叔的掃描儀一掃：「善哉，打擾施主了。」

這次華西醫院的計劃，就是要把病人免疫細胞上的PD1徹底去除，製造出「高活性免疫細胞」。這相當於徹底沒收警察的「好人掃描儀」。這樣的警察非常猛，誰拿出「好人卡」都沒用，還是要被K。

激活免疫系統去攻擊癌症，理念沒錯，但為什麼今天很多人聽到消息後表達了擔憂呢？

為什麼讓人擔心？

科學家的擔心主要有兩個方面：

擔心高活性免疫細胞殺錯目標。

擔心CRISPR改錯基因。

首先，是怕免疫細胞亂開殺戒。

大家可能不知道，不同免疫細胞擅長清除不同的東西，人體內只有極少的免疫細胞有清除癌細胞的能力，多數是干別的，其中一部分還能攻擊正常細胞，只是平時被PD1信號(好人卡)抑制住了。因此，一旦全面去除PD1信號，一些免疫細胞會開始攻擊癌細胞，另一些免疫細胞則會開始攻擊正常細胞，這是一個非常不容易掌握的平衡。

事實上，部分使用PD1抑制劑的癌症病人，就是因為過度激活了免疫系統，導致重要器官被攻擊，出現嚴重副作用，有的不得不暫時停葯，有的徹底放棄免疫療法，甚至還有個別患者因此死亡。

PD1抑制劑作為藥物，只有短暫的作用，出現副作用後，停葯往往就可以讓PD1信號恢復，讓免疫系統再次被控制。而華西醫院這個計劃看起來危險很多，因為「高活性免疫細胞」混合部隊進入人體後，如果開始攻擊正常細胞，由於PD1信號是徹底被剔除了，高活性免疫系統在體內亂闖，沒法通過停葯來清除，這個後果非常難以預料。

其次是怕意外改錯基因。

CRISPR雖然在科研中風生水起，但轉化到臨床則一直受到約束，原因就是有個問題還無法徹底解決：潛在的脫靶性。

脫靶性的意思就是說本來想用CRISPR修改基因A，結果修改A的時候，一不小心意外修改了B。意外的後果可輕可重。

這就像菠蘿要去理髮，如果理完髮現鬍子沒了，可能沒關係，甚至還很開心。但如果理髮的時候一不小心把眉毛剃掉了，對網紅來說，這個結果是災難性的。

CRISPR的脫靶性到目前為止還無法準確預測，仍在研究。雖然概率不高，但如果敲除PD1基因的時候由於脫靶而修改了其它關鍵基因，理論上有出現白血病等嚴重疾病的可能性。

由於上面兩個風險，如果換我來做，我會考慮給輸入的免疫細胞同時加個自殺開關（技術上已經可以實現）。這樣，在無法控制副作用的時候，還能通過誘導這些超級免疫細胞自殺，從而保護病人。

敬畏自然，謹慎前行

我說這麼多擔心，並不是要否定華西的這項研究。

它不是天方夜譚，是一項科學研究。它背後有一定科學依據，而且看來也經過了所有中國必需的審批程序，包括耗時半年的倫理審批，所以合理合法。雖然理論上風險不小，但確實只有到病人身上實踐，才能得出結論，這也正是臨床試驗存在的意義。以往也確實有臨床試驗發現副作用沒有理論上想的那麼嚴重的例子。

我向來的觀點是，無論風險有多高，只要把潛在風險和收益明確告訴患者，他們做什麼樣的選擇，都是正確的選擇。

另外需要明確的是，華西的這項研究是非常早的一期臨床試驗，其主要目的是為了驗證這個想法的「安全性」，而不是「有效性」，主要任務不是治好癌症，而是確保病人安全。它們計劃是從少量細胞回輸開始，確定安全以後，才會加量，這對保護參與試驗的患者非常重要。

人類對人體自身了解還非常膚淺，任何臨床試驗都可能有各種意想不到的風險，不能操之過急。

我希望更多臨床試驗能成功，但科學家需敬畏自然，謹慎前行。

健康君編輯：miffyyz

參考文獻：

1:http://www.nature.com/news/first-crispr-clinical-trial-gets-green-light-from-us-panel-1.20137

2:http://www.nature.com/news/chinese-scientists-to-pioneer-first-human-crispr-trial-1.20302

3: Prospective identification of neoantigen-specific lymphocytes in the peripheral blood of melanoma patients.Nature Medicine22, 433–438 (2016)

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