科學家揭示類人類特異基因促進大腦皮層的溝回形成機制

TBC1D3促進皮層溝回形成模式圖。TBC1D3通過降低vRG細胞中的N-cadherin引起vRG細胞遷離腦室形成類似oRG的細胞，同時激活Ras/ERK等細胞乾性相關信號通路，進而促進此類oRG細胞的增殖，產生更多的oRG或中間前體細胞，導致區域性神經元密度的增加，從而引起小鼠大腦皮層產生溝回。

中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所羅振革研究組於8月9日在eLife 雜誌上發表了一篇題為《類人類特異基因TBC1D3促進小鼠皮層基底神經前體細胞產生及溝回形成》的文章。

智力的進化與哺乳動物大腦新皮層的增厚息息相關，這個過程離不開皮層神經元數量的增加。皮層神經元的增加源於神經發生時程變長以及神經幹細胞和前體細胞的增殖能力的增強；與此平行的大腦皮層通過形成溝回讓有限的顱骨空間內表面積進一步增大。近期的跨物種研究顯示靈長類皮層在亞腦室外區（OSVZ）進化出新的神經發生區，此區域包含大量的具有增殖能力的基底神經祖細胞（BPs）以及神經元。然而BP細胞的產生和皮層溝回之間的因果關係仍然不明。

基因拷貝數的增加在大腦進化過程中起到至關重要的作用，尤其是人類特異基因的拷貝數增加可能會對皮層溝回的複雜化產生影響。人特異基因TBC1D3在人類進化時發生了拷貝數的增加，但是其對大腦發育的影響至今沒有得到系統的研究分析。羅振革組的研究人員發現通過胚胎電轉的方法在小鼠大腦皮層表達TBC1D3可以促進皮層腦室區放射狀膠質神經幹細胞（vRGs）從腦室的遷離，在亞腦室及其外側皮層形成一類新的可以自我更新的神經祖細胞，這類祖細胞具有與靈長類大腦特有的亞腦室外區（oSVZ）放射狀膠質神經幹細胞（oRGs）相似的形態和分裂行為，而這類oRG細胞被認為對進化中大腦皮層的增厚及溝回的複雜化起重要作用。此外，在培養的人類大腦切片中下調TBC1D3基因的表達能夠降低oRG細胞的產生。值得關注的是，無論是在小鼠胚胎電轉還是在轉基因小鼠中局部的oRG擴增都經常會引起皮層相應區域形成溝回。綜述，該研究發現並確認了這種可以調控oRG產生進而調節皮層擴增與溝回形成的人特異基因。此研究中構建的轉基因小鼠為研究皮層溝回與大腦高級功能的聯繫提供了一種可行工具。

此項研究主要是由羅振革組的研究生居相春和侯瓊瓊共同完成，同時獲得了中科院內外多名研究人員的幫助。該課題的經費支持來源於國家重點基礎研究項目、國家自然科學基金以及中科院先導項目。

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