臨床試驗中的盲法技術

在隨機對照的臨床試驗中，盲法是其中的關鍵成分之一。對治療分配實行盲法的目的是為了避免在評估療效和安全性終點時有意識或無意識的偏倚，從而保持研究的完整性。那麼盲法到底有多少重要呢？看看研究者發起的研究就知道了：早期階段的試驗中很多試驗都得到陽性的結果，但後來很多陽性結果都被證明是不真實的。

關於盲法技術，研究人員應該尋求三種特質：

一是它必須成功地掩蓋治療組分配；

二是它不能削弱準確地評估結果的能力；

三是對於將評估結果的個人來說它必須是可以接受。

在一些臨床試驗中，並不是所有這三種特質都能得到滿足。

基於盲法的實施情況，臨床試驗可分為開放性研究、單盲研究、雙盲研究。

開放性研究是指研究者和受試者都知道受試者所接受的治療的研究。開放性研究可以是一個沒有任何對照組的研究，也可以是一個隨機、對照的開放性研究。

單盲研究是指研究者知道治療分配而受試者不知道他/她所接受治療的研究。

雙盲研究是指研究者和受試者都不知道受試者所接受的是哪種治療的研究。

盲法是根據研究者和受試者是否知道治療分配方案來定義的，然而，行業中參與管理和進行臨床試驗的其他參與者也可能對治療分配不知情。例如，在雙盲研究中，主辦方、CRO以及供應商的研究團隊對試驗中的治療分配情況通常也都是不知情的。

有一個擴展的術語叫「三盲研究」，它是指雙盲研究中入組受試者的身份、對照組和/或關於干預的性質的詳細信息（試驗藥物）不為研究中進行數據分析的統計師所知。由於研究的統計師（DMC統計師除外）是研究團隊的一部分，在研究過程中對研究的治療分配通常也是不知情的，「雙盲研究」在實踐中通常是作為三盲研究那樣來實行的。這就是為什麼我們很少看到「三盲研究」一詞的原因，它實際上已經被應用於臨床試驗中了。

在實踐中，對於單盲研究，研究團隊保守一點將單盲研究按雙盲研究來對待通常是較好的做法。

如果臨床試驗中研究的產品都是藥丸的話盲法通常比較容易操作。研究產品和對照產品的藥丸可以生產成相同的大小、顏色、氣味等等。有些臨床試驗的比較包含不同用藥途徑的藥物、不同類型的外科手術過程或者不同的設備。在這些情況下，保持治療分配的盲法似乎是不可能的，然而，這可能不完全正確。仍然有一些技術或方法可以用來保持一定程度的盲態，從而減少在評估療效和安全性終點時可能產生的偏倚。

使用假治療：假治療是一種無效的治療或過程（通常是一個醫療過程），目的是儘可能地模仿臨床試驗中的治療方法。假治療通常是模仿研究治療組而被用於對照組的受試者，通過假治療的使用，一個看似不可能的盲法研究現在可以保持盲態了。下面是一些假治療應用於臨床研究的例子。

·Loo等人（2010）的雙盲、假對照研究經顱直流電刺激治療抑鬱症；

·CARL D. REGILLO (2008)隨機、雙盲、假對照的臨床試驗研究Ranibizumab治療新生血管性老年性黃斑變性：PIER研究第一年；

·Nassim P. Assefi (2005)隨機臨床試驗研究針灸與假針灸治療纖維肌痛的比較；

·Grifols評估白蛋白和免疫球蛋白在阿爾茨海默氏症(AMBAR)上的效果的研究；

分離治療醫生與評估或檢查醫生：在臨床試驗中，由除了治療醫生或研究者之外的一個單獨的醫生來評估療效或安全性。治療醫生和檢查醫生是分開的，他們之間不能溝通評估結果。治療醫生對治療的分配情況可以是知情的，但是檢查醫生則保持不知情的，因此，盲態是保持的。這種類型的安排在神經系統試驗尤其是使用很多主觀評分的多發性硬化試驗中是有用且必要的。

歐洲藥品管理局（EMA）(2006）在治療多發性硬化症的醫藥產品的臨床研究準則中如下描述：「由於必須進行一些主觀決定和評估，故存在相當大的產生偏倚的風險，應該儘可能做所有可能的努力以保持設計雙盲。在雙盲不可能的情況下（一些陽性對照試驗，一些容易破盲的治療，…）可以應用除治療醫生之外的處於盲態的檢查醫生的觀察者盲態試驗設計。必須保證有確保單盲法評估的可靠性的一切措施（即用貼片覆蓋注射部位以隱藏發紅或腫脹，檢查醫師的培訓，…）」。

同樣，FDA在「罕見疾病：藥物開發中的常見問題」的行業指南中說:作為另一個例子，有效地保持治療盲態可以減少對評估的主觀方面偏倚的擔心，因為可以由不參與試驗其他方面的人進行終點評價（例如，放射科醫生，運動測試人員）。

下面是幾個例子：

Hartung HP (2002) Mitoxantrone應用於進展型多發性硬化症：安慰劑對照、雙盲、隨機、多中心試驗。

北美研究組（2004）干擾素β-1b繼發進展型MS：來自一個三年的對照研究結果

中心閱讀者與盲態臨床數據：使用對臨床數據保持盲態的中心閱讀者來讀取圖像終點以避免偏倚。也可以通過對基線圖像和隨後的圖像的盲化來實行額外的盲態，這樣由中心閱讀者評價的變化(例如腫瘤大小)會更加可靠。

FDA(2015)在臨床試驗成像終點過程標準的行業指南中規定：在非盲態的臨床試驗中，由於預期的臨床特徵和結果之間的關係是已知的，臨床信息可能使基於各臨床中心的圖像解釋存在偏倚，因此，局部的讀數會提高潛在的破盲的風險。

一個集中的完全盲法的圖像解讀過程，可能會大大提高圖像評估的可信度，並更好地確保圖像評估的一致性。一些成像模式也被證明容易受到特定地點的圖像質量問題影響，一個集中的成像解讀過程則有助於最大限度地減少這些問題。

例如，國家肺部篩檢試驗中胸部電腦斷層掃描的經驗提示集中監控圖像質量對於減少成像缺陷是重要的（gierada、Garg等人，2009）。因此，一個集中的圖像解讀過程可以用來幫助控制圖像質量，以及提供實際的基於成像的終點測量。

在按時間順序呈現時，受試者的完整的圖像集（從基線到後續的評估）按得到圖像獲得的順序呈現。在這一過程中，閱讀者最初並不知道每個受試者的圖像集的總時間點的數量設置。

在混合、隨機圖像呈現時，受試者的完整的圖像集（或只有基線後的圖像）完全隨機顯示。在每個時間點的讀取結果被鎖定以後，圖像再次以已知的時間順序顯示以供重新讀取。在最後評估時跟蹤並突出顯示任何隨機評估的變化。

在受試者自身對照的試驗中（例如，比較影像學），研究藥物應用之前和之後獲得的圖像應以完全隨機不配對的方式和隨機配對方式在兩個獨立的圖像評價中呈現。每一個隨機的區組中應使用盡量減少召回所必要的最小數量的圖像。

防止發起人進行聚合分析的防火牆：在發起人和數據監控委員會之間建立一個防火牆是確保研究的完整性的一種必要的技術。

發起人、研究者/臨床研究機構之間的防火牆在開放研究或單盲研究中也可以實施，以阻止發起人訪問累積數據從而進行主要療效終點的分析。研究者和CRO可以訪問主要療效終點的信息，但發起人不能。雖然研究者和CRO因為知道治療分配情況可能會有一些偏倚，但來自發起人方面的偏倚則可以避免。

文章翻譯自鄧春勤博士的微博

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