Nature：挑戰常規！鑒定出一種全新的細菌細胞壁聚合酶-SEDS蛋白

論文通信作者David Rudner和ThomasBernhardt說，發現第二組細胞壁合成蛋白（cell wall synthesizer）能夠為開發靶向細菌細胞壁的急需療法來殺死有害細菌鋪平道路。

Rudner說，「我們知道這些蛋白是良好的靶標，這是因為它們是聚合酶，所以我們能夠在細胞外面抑制它們。」

Bernhardt說，「如今，我們能夠更好地控制這些蛋白髮揮什麼功能，以及一種潛在的藥物如何可能影響它們的活性。」

細胞壁在維持細菌的結構完整性中發揮著至關重要的作用，從而決定著它們的形狀，而且並讓它們躲避來自毒素、藥物和病毒的外部攻擊。細菌細胞壁是由通過短肽連接在一起的糖鏈組成的。

半個世紀以來，青黴素結合蛋白（penicillin-binding protein）---如此命名是因為藥物青黴素讓它們失去功能---被認為是主要的可能也是唯一的細胞壁合成蛋白。

青黴素是1928年發現的，而且在1942年首次被用來治療細菌性感染，但是直到1957年，科學家們才理解青黴素如何阻斷合成細菌細胞壁的這些蛋白（即青黴素結合蛋白）。在二十世紀七八十年代針對大腸桿菌的研究讓青黴素結合蛋白合成細胞壁的機制具體化。

其他的因子可能參與細菌細胞壁產生的線索隨後也浮現了。2003年取得的一項關鍵發現被這個領域的很多人忽視了：即便在青黴素結合蛋白不存在的情形下，枯草芽孢桿菌也能夠生長和合成它的細胞壁。一些人因這種「下落不明的聚合酶」而干著急。

論文共同作者、Bernhardt實驗室研究員TsuyoshiUehara認為一種對細菌細胞的形狀、延伸、分裂和孢子形成負責的蛋白家族---被縮寫為SEDS蛋白---可能是這種下落不明的聚合酶的頭號嫌疑犯。SEDS蛋白在細菌細胞周圍移動的方式提示著它們可能參與合成細胞壁，因而一旦讓它們失去活性的話，就會阻止細胞壁合成。

為了驗證SEDS蛋白可能參與細胞壁合成的這種假設，論文第一作者、Rudner實驗室研究生Alexander Meeske清除了所有已知參與細胞壁合成的青黴素結合蛋白。然而，SEDS蛋白繼續與正常時一樣在細胞周圍移動。這一發現使得SEDS蛋白看起來像是這些下落不明的聚合酶。

隨後的遺傳實驗和生化實驗證實SEDS蛋白確實是一種全新的細胞壁合成蛋白家族。

研究人員也證實這兩種細胞壁合成蛋白家族---青黴素結合蛋白和SEDS蛋白---能夠合作發揮作用：儘管環繞著細菌細胞壁移動的SEDS蛋白製造環狀結構，但是青黴素結合蛋白彌散性地移動，製造較小的鏈：這些較小的鏈與環狀結構一起組成細菌細胞壁。

研究人員說，早前的研究證實當阻斷青黴素結合蛋白時，細菌死亡，這會掩蓋住SEDS蛋白的重要性。

在當前的研究中，研究人員發現SEDS蛋白要比青黴素結合蛋白在細菌中更加常見，從而為一種靶向SEDS蛋白的潛在抗生素可能有效地抵抗一系列細菌感染提供希望。

Bernhardt說，「在這個領域長期以來，人們認為一組酶作用在一組複合物上，從而合成細胞壁。如今，我們發現兩組酶似乎在不同的系統中發揮作用。它們在某種程度上不得不合作產生這種網狀結構，而且當細菌細胞生長和分裂時，這些網狀結構保持完整性，並且發生擴展。」

這兩種蛋白家族如何一起發揮作用是這項新研究提出的多種問題之一，還需進一步開展研究來闡明。（生物谷 Bioon.com）

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SEDS proteins are a widespread family of bacterial cell wall polymerases

Alexander J. Meeske, Eammon P. Riley, William P. Robins,TsuyoshiUehara, John J. Mekelanos, Daniel Kahne, Suzanne Walker, Andrew C. Kruse, Thomas G.Bernhardt& David Z. Rudner

doi:10.1038/nature19331

PMC:

PMID:

Elongation of rod-shaped bacteria is mediated by a dynamic peptidoglycan-synthetizing machinery called the Rod complex. Here we report that, in Bacillus subtilis, this complex is functional in the absence of all known peptidoglycan polymerases. Cells lacking these enzymes survive by inducing an envelope stress response that increases the expression of RodA, a widely conserved core component of the Rod complex. RodA is a member of the SEDS (shape, elongation, division and sporulation) family of proteins, which have essential but ill-defined roles in cell wall biogenesis during growth, division and sporulation. Our genetic and biochemical analyses indicate that SEDS proteins constitute a family of peptidoglycan polymerases. Thus, B. subtilis and probably most bacteria use two distinct classes of polymerase to synthesize their exoskeleton. Our findings indicate that SEDS family proteins are core cell wall synthases of the cell elongation and division machinery, and represent attractive targets for antibiotic development.

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