Nature：利用細菌治療癌症

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來源：生物通

來自加州大學聖地亞哥分校和麻省理工學院(MIT)的研究人員提出了一種將合成生物學用於治療的新策略。這種方法使得能夠在小鼠的病灶部位持續地生成及釋放藥物，同時限制了隨時間推移生成這些藥物的工程菌群的大小。這些研究結果發布在7月20日的《自然》（Nature）雜誌上。

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加州大學聖地亞哥分校生物工程學和生物學教授Jeff Hasty領導研究人員，改造了一種臨床相關的細菌在腫瘤位點生成癌症藥物，然後自毀並釋放出這些藥物。該研究小組隨後將這種細菌療法轉交給MIT的合作者們在大腸癌轉移動物模型中進行了測試。新研究提供了一種治療方法將對周圍細胞的損傷減到最小。

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Hasty說：「在合成生物學中，靶向疾病位點，將損傷減至最小是治療的一個目標。」Hasty想知道，能否設計出一個遺傳「殺傷」迴路來控制體內的菌群，由此將細菌的生長減至最少。「我們還想將一種有效的治療載荷傳遞至病灶位點。」

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為了實現這一點，Hasty和他的研究小組讓細菌在細菌克隆於腫瘤環境內自毀時同步爆發性釋放出已知的抗癌藥物。利用細菌在體內傳遞癌症藥物令人感到興奮，因為傳統的化療並不總能達到腫瘤內部區域，而細菌可以移居於那裡。重要地是，研究人員觀察到組合化療和細菌迴路生成的基因產物一致地減小了腫瘤的大小。

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限制菌群

為了觀察菌群動態，研究人員設計出了定製的微流體裝置在開展動物疾病模型研究之前完成仔細地測試。與工程設計一致，他們觀察到了成功限制整體生長，同時促成了編碼貨物生成和釋放的菌群周期。當給細菌裝配上一個驅動治療劑生成的基因時，研究證實細菌克隆同步裂解殺死了人類癌細胞。這是合成生物中首個工程遺傳迴路實現了這些目標。

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論文的主要作者、加州大學聖地亞哥Jacobs工程和生物工程學院博士生、Hasty研究小組的Omar Din說：「在這篇文章中我們描述了一個遺傳迴路，其包含的一個基因編碼了可在細胞間擴散，開啟一些基因的一種小分子。一旦菌群生長至臨界大小：幾千個細胞，細胞中的這一小分子可達到足夠高的濃度來引起該啟動子後面的基因大規模轉錄。」

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這一分子AHL已知協調了整個細菌克隆的基因表達。一旦開啟，該啟動子驅動的一些基因也會被激活，包括生成AHL的基因自身。由於這一正反饋，越多AHL積累，生成的AHL越多。由於AHL小到可以在細胞間擴散，打開鄰細胞中的啟動子，它激活的基因也會大量地生成，導致一種叫做群體感應的現象。細菌利用群體感應來彼此溝通群體的大小，相應調控基因表達。科學家們已廣泛利用了細菌的這種自然能力來作為一種工具。

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Din利用群體感應作為一種工程工具同步了這些細菌細胞，隨後添加了當細菌克隆生長至閾值時引起細胞裂解的一種殺傷基因。在這一大規模的自毀事件後，少數細胞仍然重新定居於克隆，因此菌群的動態是周期性的

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尋找合適的藥物組合

接下來，研究人員需要尋找細菌傳遞的合適藥物。他們測試了已證實縮小腫瘤的三種不同的治療蛋白。測試結果顯示當組合它們時最有效。研究人員將編碼這些蛋白的基因與裂解基因一起置於這一迴路中。隨後他們在HeLa細胞中完成了實驗證實生成了足夠的蛋白來殺死癌細胞。

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研究人員首先將細菌注入到皮下移植腫瘤的小鼠體內。利用這一小鼠模型來顯像體內的菌群，觀察它們的動態。結果腫瘤體積縮小了。加州大學聖地亞哥分校生物工程學生Tal Danin隨後採用了一種更先進的肝轉移小鼠模型，將細菌餵給這些小鼠。在利用這一模型測試工程細菌與化療的組合後，研究人員發現聯合治療相比僅給予任一種治療延長了小鼠的生存期。研究人員注意到這種新方法並沒有治癒任何小鼠。但他們確實發現這種療法將預期壽命延長了50%，但很難預料如何將其轉化至人類。總而言之，這些小鼠實驗建立了原理證明：使用合成生物學工具來改造「腫瘤靶向性」細菌在體內傳遞治療蛋白。

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開發一種策略

這篇Nature新文章顯示了利用群體感應來限制菌群生長及釋放藥物。在以往的4篇Nature文章中，Hasty實驗室展示了如何協調一個細菌克隆內部及甚至成千上萬互作克隆間的工程細胞振蕩。

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約翰霍普金斯大學Ludwig中心主任、癌症基因組領域先驅Bert Vogelstein說：「這篇論文描述了一種高度創新的策略利用合成生物學來武裝細菌。作者們證實可以利用這些細菌來減慢小鼠體內的腫瘤生長。儘管還需要進一步地研究來使得這種治療適用於人類，如果我們要更有效地對抗癌症，這是我們迫切需要的一種新的、前瞻性的方法。」

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下一步包括調查自然存在於腫瘤中的細菌，然後改造這些細菌在體內使用，利用多種菌株來形成一個治療團體。

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Din說：「此外，我們當前正在調查維持細菌內這種迴路的一些方法。由於這一迴路生成的蛋白給細菌造成了負擔，細菌容易讓這些基因突變。此外，選擇壓力會除去包含這些基因的質粒破壞這一迴路。因此，我們未來的研究目標是找到一些策略來穩定細菌中的這些迴路元件，減少它們對突變的敏感性。」（原文：Synchronized cycles of bacterial lysis for in vivo delivery）

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