Nature顛覆生物學教條：至關重要的新蛋白質家族

知識 08-18

哈佛醫學院的科學家們發現了幾乎所有的細菌利用來構建和維持細胞壁的一個新的蛋白質家族。

研究的領導者David Rudner和Thomas Bernhardt說，發現第二組細胞壁合成者可幫助為開發出急需的療法以靶向細胞壁作為一種途徑來殺死有害細菌鋪平道路。

研究結果發布在8月15日的《自然》（Nature）雜誌上。

論文的資深作者、哈佛醫學院微生物學和免疫生物學教授Rudner說：「我們知道這些蛋白是極好的靶標，是因為我們可以從細胞的外部抑制這些酶。」

論文的合著作者、哈佛醫學院微生物學與免疫生物學教授Bernhardt說：「現在我們更好地認識了這些蛋白的功能，以及一種潛在的藥物有可能如何影響它們的活性。」

細胞壁對維持細菌結構完整性，決定它的形狀，抵擋住來自毒素、藥物和病毒的外部攻擊，起著至關重要的作用。細胞壁是由通過短肽連接在一起的糖鏈所構成。

半個世紀以來，人們都認為青黴素結合蛋白是主要的，有可能是唯一的細胞壁合成者。

青黴素是在1928年被發現，於1942年首次用於治療細菌感染，然而直到1957年科學家們才了解了青黴素阻斷構建細菌細胞壁的這些蛋白的機制。上世紀七八十年代針對大腸桿菌的研究詳細闡明了青黴素結合蛋白構建細胞壁的機制。

後來出現的一些線索表明，可能有其他的因子參與了細胞壁生物合成。在2003年，生成了一個被該領域中的許多人所忽視的重要研究發現：在缺乏青黴素結合蛋白的情況下，枯草桿菌（Bacillus subtilis）也能夠生長併合成它的細胞壁。一些研究人員對這一「遺漏的聚合酶」，有時又稱「兼職酶」非常感興趣

論文的共同作者、哈佛醫學院Bernhardt實驗室前研究人員Tsuyoshi Uehara認為，一個對細胞形狀、伸長、分裂和孢子形成負責的蛋白質家族：SEDS蛋白可能是這一遺漏酶的主要嫌疑犯。SEDS以一種方式沿著細菌細胞的周圍移動，表明它們可能參與合成了細胞壁，它們如果失活會擾亂細胞壁合成。

為了驗證SEDS蛋白可能參與了細胞壁合成這一假設，論文的第一作者、哈佛醫學院Rudner實驗室研究生Alexander Meeske，刪除了參與聚合細胞壁的所有已知青黴素結合蛋白。而SEDS蛋白如原來那樣以幾乎相同的方式繼續移動。觀察結果使得SEDS蛋白看起來像遺漏的酶，且更像是主要作用因子而非僅僅是兼職者。隨後的遺傳學與生物化學實驗證實，SEDS蛋白確實是一個全新的細胞壁合成者家族。

科學家們還發現，兩個細胞壁合成者家族能夠協同發揮作用：SEDS蛋白環繞細胞壁生成箍狀（hoop-like）結構，青黴素結合蛋白分散地移動，形成了較小的結構，與箍狀結構一起構建出了細胞壁。

研究人員說，早先的一些研究表明，當阻斷青黴素結合蛋白時細菌會死亡，掩蓋了SEDS蛋白的重要性。

在當前的論文中，科學家們發現相比青黴素結合蛋白，SEDS蛋白在細菌中更常見，這為我們帶來了希望：一種潛在的靶向SEDS蛋白的抗生素能夠有效地對抗廣譜的細菌。

Bernhardt 說：「長期以來，在這一領域中人們認為一組酶在一組複合物中發揮作用構建了一堵牆。現在我們獲得了兩組酶，它們似乎在不同的系統中起作用。不知何故，它們必須協調構建這一網狀結構來維持完整性，並隨著細胞生長與分裂而擴大。」

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