3D生物列印在生物工程方面的5個應用，未來可實現部分器官修復

醫療健康的發展得益於科技的助力，比如有了3D列印，身體器官的定製修復可以更容易實現了。生物工程學家預計，將來或可利用它製造真實的細胞材料。此類技術可以成為個性化生物醫學設備、組織工程皮膚、軟骨和骨骼，甚至是可工作膀胱的基礎。近期發表於《生物技術動向》的特刊中，研究者對3D生物列印的進展及未來幾年甚至幾十年可能實現的設想，進行了梳理與思考。

此圖顯示了將細胞高通量生物列印至微孔中的過程

1

定製晶元器官

模擬人體組織結構和功能的3D 微工程系統——「晶元器官」，是廉價、高效、個性化醫療競賽中的強有力競爭者。肺，腸和胰腺組織已經可以由晶元上的人體幹細胞生長而得，這使得研究者能夠了解不同病人的這些細胞的生理區別，並進行藥物篩選。晶元器官製造的挑戰在於快速擴展技術的應用，而3D列印則可以減少建立、引導及滿足晶元需求過程中所必需的勞動力和費用。

「3D列印微流體製造和生物列印3D組織的交集在單步晶元器官工程方面大有前途，並且能夠在研究過程中，實現更大的靈活性和生產量。」來自康涅狄格大學，從事3D列印在微流體和晶元器官方面新應用研發工作的助理教授Savas Tasoglu (@SavasTasoglu)說到，「在未來的研究中，更先進的可列印一系列粘性材料的3D生物印表機，將應用於列印和製造微流體平台及設備內部模式化的複雜組織。此類封閉整合系統，將極大地簡化晶元器官模型的製造並使晶元器官的設計迭代得更快。」

在微流體設備中3D列印生物細胞的流程

3D列印技術在微流體設備製造以及生物印刷的應用中不斷取得成功，伴隨這兩個領域的迅速革新，未來幾年裡，3D列印將很可能成為晶元器官工程的工具。目前，生物相容性列印材料的可用性限制了微流體通道和生物列印組織的結構尺寸。然而，隨著3D列印解析度的迅速改善，即使是低成本的消費級3D印表機，也有可能在不久的將來解決這個問題。

2

製造皮膚

研究發現，由接種在膠原膠體表面的細胞列印而成的皮膚，在培養後10天出現了細胞間連接和生物學上正常細胞的標誌物。在另一項研究中，研究者可以在這層細胞之上種植血管。由此看來，皮膚生物列印要比想像中更接近現實，但在足以幫助患者尤其是燒傷和慢性創面患者的設計方案上，研究者們的考慮還處於初步發展階段。

皮膚是一個複雜的器官，有著包含多種類型細胞的明確定義的空間結構。「目前已經實現了利用複雜機器來控制製造組織的工程構圖，」南洋科技大學及新加坡科學技術研究所的Wei Long Ng及其合作者得出一個結論，「儘管利用生物列印製造出具有等同於真實皮膚完整功能性能的皮膚，這一最終目標尚未實現，但生物列印在皮膚組織工程的諸多重要方面，包括生成著色和/或老化皮膚模型，脈管網路和毛囊等方面有較大潛力。」總體而言，比較簡單的包括角蛋白細胞和成纖維細胞的皮膚構建體，已經利用生物列印技術被成功製造出來。在「體內」研究中，這些皮膚構建一定程度上顯示出了與天然皮膚及其功能的相似之處。

對於生物列印領域的當前狀態，3D皮膚構建體可以構建基於成像數據和與其它相對難度較低的較厚組織與器官。正如在以前的研究顯示，技術成熟後，列印皮膚結構將與天然皮膚組織十分相似。皮膚生物列印的進一步發展，未來將能夠實現為患者傷口按需定製符合自體皮膚的構建體，另一個有趣的應用是在傷口治療中，進行皮膚原位生物列印。

利用3D列印技製造皮膚的示意流程

商業化和監管方面，組織工程和再生醫學（TERM）的規例監管流程和多樣性構成了TERM發展的巨大挑戰。列印結構的成功商業化在很大程度上取決於監管和撥款的批准。3D列印皮膚構建體，包含著不同的生物材料、細胞和生長因子，監管部門批准的困難在於臨床研究不斷增加的複雜性和潛在的危害，重要的標準如質量把控和製造程序，對於生物列印來說都是至關重要的。

3

面部重建

儘管骨骼、軟骨、皮膚、肌肉、血管和神經都已經可以在實驗室中實現列印，構建更複雜的可供患者移植圖樣的方法仍在研發過程中。顱面重建可幫助患有癌症或面部受傷的人群，並且針對這些細胞類型的工作已經完成，所以顯然，該技術值得進一步投入研發。在短期內，3D列印支架可用於改善下頜或面部其他區域的點狀缺陷。

顱面解剖圖，結構非常複雜

不同的生物列印技術都有成功的希望，但由於每個組織目前需要特定的技術，多細胞組織構建物的列印是困難的。「由於對長期（預）臨床研究、智能聚合物和最重要的生物列印架構的優質製造產品的需求，該技術仍有很長的路要走。」阿姆斯特丹自由大學醫學中心的外科醫生Dafydd Visscher及其同事說。

「可以將細胞輸送至組織如皮膚和軟骨中的手持生物列印設備，可能成為一種用於治療外部顱面組織的前景廣闊的方法，」Dafydd Visscher說，「現在，盡量優化生物列印技術，增強顱面區域組織的自我修復能力，應成為生物列印臨床應用中合理的第一步。」

4

多器官藥物篩選

3D生物列印證明了精確模型可以改善我們評估新藥物的方式，例如生成由多種類型細胞組成的「類器官」，以及具有工程血管的腫瘤模型。此類措施可在多個器官中實時快速監測藥物的相互作用，但可能需要多次迭代以實現這一目的，例如加入血管、連接器官模型。

「隨著新的高級生物列印技術的發展，製造生理相關的組織模型將成為今後十年里藥物研發的重要工具，」濱州大學的Ibrahim Ozbolat和Weijie Peng及Jackson基因組醫學實驗室的Derya Unutmaz說。「與其他3D生物製造和支持技術整合之後，在晶元上生物列印器官/人類模型和微陣列會大大降低新療法在預臨床試驗中的淘汰率，並大大縮短新葯的研發過程。」

生物列印和非生物列印血管的反應對比

生物列印組織模型以及微陣列在製藥尤其是藥物動力學、毒性和抗腫瘤試驗等方面，是一項很有前景的技術。3D生物列印組織模型和藥物用途的微陣列，不涉及較易泄露有價值的相關臨床數據的安全性和倫理問題的限制。商業產品如生物列印微肝和-kidney陣列最近已引起了幾家公司的興趣。

5

插入式血管

生物工程組織內製造3D血管網路，對於移植後確保組織存活及精確複製人類形態是必要的。它專註於堆疊2D細胞層或生物列印3D網路，這使得高水平的空間控制得以進行。然而，製造具有血管網路的可直接與患者動脈或靜脈相連的組織是一大挑戰。

「目前，血管形成被認為是將組織工程大規模轉換為臨床應用的主要障礙之一。」麻省理工學院及哈佛大學的生物工程師Jeroen Rouwkema和Ali Khademhosseini說，「顯然，在工程組織內進行有效構圖的方法，實現了對血管結構初始組織最高水平的控制。」

血管網路的製造，目前已經探索出多種方法來模式血管細胞

當談及工程組織的血管網路，認識到質量比數量更重要的是尤其需要重視的。關鍵的不是組織中的給定體積的血管結構數量，而是通過血管網路灌注的血液量和該血液在組織體積中的分布。因此，血管網的良好組織與成熟才是重要的。在研究中，如果血管生成受到過度刺激會導致血管數量過多，示蹤劑灌注實驗表明，這樣的血管灌注效果是很差的。

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