動物實驗結果重複性差，細菌難逃其責

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密西根州立大學生理學家勞拉·麥凱布教授研究影響骨質密度的藥物。第一次實驗，她的團隊發現一種葯能降低骨密度，她非常高興。為了進一步確認這一結果，她們進行了驗證。為保證實驗的重複性，購買了同一家公司同樣種屬小鼠，放在同樣動物房籠子內，喂同樣的飼料。但第二次實驗結果與第一次完全相反，處理組動物骨密度沒有降低，反而增加。麥凱布教授想，也許這是一次意外。於是進行第三次實驗，這次竟然任何作用都沒有。面對三次完全不一樣的實驗結果，她十分困惑。

腸道內存在會影響骨形成和吸收的信號，她的團隊於是希望從腸道內尋找原因，對三次實驗動物的糞便樣本微生物種類進行分析，結果意想不到。每次實驗動物都有不同的微生物組成。麥凱布不知道這些動物的腸道菌群為什麼會發生改變。可能是因為運輸動物的盒子，也可能是因為技術人員的服裝。但無論如何這些細菌是影響藥物效果的原因是肯定的。

動物實驗的重複性差一直是生物醫學領域頭痛的問題。從心理學到癌症領域，無不如此。幾年前兩家製藥公司報告說，大多數頂級雜誌上發表的臨床前實驗結果他們都無法重複。http://science.sciencemag.org/content/348/6242/1411

發表壓力和追求陽性結果的偏見是造成一些研究結果無法重複的原因。更讓大家都接受的外交辭令解釋是，研究結果無法重複也有可能是因為不同動物品種、不同實驗室環境或實驗方法的細微差別。2014年美國NIH院長弗朗西斯·柯林斯就在《自然》發表了這樣的看法。

越來越多的證據表明，分布在腸道內的細菌、病毒、真菌、原生動物和古菌的差異，也可能是造成許多實驗無法被重複的重要原因。幾年前，腸道菌群的因素很少被考慮，現在這些因素越來越受到關注。主治獸醫Claire Hankenson在最近一次實驗動物健康會議上說，「我們不知道如何鑒別它們。」小鼠腸道微生物往往變化多端，難以測定，幾乎無法進行標準化。簡單地剔除細菌不僅難度非常高，也不是一個好主意。因為腸道細菌本身也是維持動物健康和免疫功能不可或缺的重要因素。有一些科學家甚至懷疑，控制動物腸道菌群穩定性有沒有可能。

動物實驗和人類臨床研究結果都提示，腸道微生物對許多疾病如艾滋病和哮喘易感性都有影響，也是肥胖和藥物效應的重要影響因素。10年前輝瑞的一項研究，大鼠尿液中某種食物代謝的代謝產物相對濃度出現異常的改變，而這種變化恰好是檢測藥物的重要指標。研究人員對動物進行了數周的嚴格控制飼養，最終才把這種代謝物的變化穩定下來。雖然沒有進行菌群分析，但他們懷疑是腸道菌群造成的這些變化。2015年密蘇里大學用多發性硬化小鼠模型研究過程中，動物飲水中加入一種常見抗生素竟然能逆轉動物疾病癥狀，將這些動物和其他擁有豐富菌群的動物共同飼養，疾病癥狀就可以恢復，這說明動物疾病表現依賴於腸道某種菌群平衡。

密蘇里大學獸醫病理學家Craig Franklin和Aaron Ericsson正準備對這種現象的細菌類型進行分析。5年前菌群分析只有少數專業實驗室可以開展，但現在各種樣本的細菌序列分析已經成為常規技術。

2015年，他們首先定義了實驗小鼠正常菌群，這些動物糞便菌群和許多哺乳動物都是由兩類菌群組成，一種和脂肪有關的厚壁菌，另一種是和纖維素飲食關係密切擬桿菌。但是菌群種類的多樣性在不同供應商之間存在差異。例如一家供應商的小鼠缺乏一種重要細菌分段絲狀細菌SFB，這些細菌能幫助小鼠腸道產生抗生素和免疫細胞。

細菌多樣性和動物健康關係密切，最近一項研究表明，衛生條件差的飼養環境能讓一些動物生病死亡，也能培養出更健康的實驗動物。明尼蘇達大學免疫學家David Masopust就是這樣做的，他從寵物動物園的穀倉中捕捉小鼠。Masopust懷疑商業實驗室小鼠不符合人類生活特點，這些動物都是在嚴格凈化條件下繁殖飼養的，用這些動物來模擬人類疾病和狀態可能不合適，因為我們人類並不是在無菌環境中生活。在2016年4月《自然》論文中，Masopust和同事們展示了野生小鼠和從寵物商店購買的小鼠比實驗動物更強壯，免疫系統更複雜，更接近成年人類。將實驗室小鼠與這些臟小鼠共同飼養，也能讓實驗室小鼠免疫系統變地更強壯，更接近人類。

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