遺傳性心律失常：基因篩查檢測結果解讀

上一節課程，介紹了臨床基因篩查的基本概念，然而，如何解讀一份基因檢測結果？如何判斷異常基因是否導致臨床表型？本節課程北京安貞醫院劉念教授將解讀基因檢測結果。

1.基因變異分類

基因變異可分為5種類型：致病性、可能致病性、意義不確定、可能良性、良性。

1例長QT綜合征（LQTS）患者基因檢測結果顯示，SCN5A基因4418位點由T變為N，形成一個罕見的F1473S錯義變異（圖1）。為進一步探究這種錯義變異是否是導致臨床表型的原因，首先需判斷基因變異的類型。

圖1

2.致病性變異證據等級標準

證據等級可用來判定變異是否具有致病性，但這些判斷均為可能性，即概率問題。

（1）證據等級非常強：基因功能缺失與疾病發生的機制明確，檢測示無效變異，包括無義變異、移碼變異、起始密碼子缺失、單個外顯子或多外顯子缺失等，LQT1和LQT2中較為常見。

（2）證據等級強：變異造成的氨基酸改變在文獻報道中具有典型表型；基因組De novo變異；離體或在體研究顯示變異造成基因或蛋白質功能改變；變異在具有臨床表型的患者中檢出率明顯高於對照組。

（3）證據等級中：變異位於突變的熱點區域或關鍵功能結構域；在公共資料庫對照中未檢出；缺失或插入變異造成蛋白質長度改變；既往報道的致病性變異同一位點的新錯義變異；考慮De novo變異，但無父母基因確認。

（4）證據等級支持：家系中存在變異共分離；既往證據支持錯義變異較少為良性變異，而是致病性變異；計算機模擬支持致病性變異；患者表現或家族史對於單個基因致病具有高度特異性；權威資料庫最新報道變異具致病性。

3.良性變異證據等級標準

（1）證據等級強：公共資料庫中等位基因頻率>5%；等位基因頻率顯著高於疾病的預期；疾病在青少年時期外顯，變異基因在健康成年後檢出；離體或在體研究顯示變異未造成基因或蛋白質功能改變；家系中缺乏變異共分離。

（2）證據等級支持：檢出為錯義變異，但證據表明截斷變異是疾病的主要致病機制；位於檢出的完全外顯的顯性致病突變反義鏈上的變異或任何遺傳模式下位於非致病性變異順義鏈上的變異都可能為良性變異；未知功能重複區域的缺失或插入變異；計算機模擬顯示對基因或基因產物無影響；權威資料庫最新報道變異為良性；同義變異不影響基因的剪切以及功能。

4.致病基因變異判定的窘境

變異的判定非常依賴既有的資料庫、既往文獻報道以及詳細家系信息，但臨床實踐中，可借鑒參考的文獻資料非常少。

來源於美國Partners Health Care的資料中記錄，一家大型醫療聯盟，資料庫中收集有15000例臨床常見單基因遺傳病先證者（包括心肌病、耳聾等），其中多數變異出現頻率僅1～2次（圖2）。臨床中出現一個新患者時，難以從這個資料庫找到相同的變異。而國內可用的資料庫更少，大多依賴公共資料庫，因此致病性基因變異判定更為困難。

圖2

（1）KCNH2罕見錯義變異解讀

2016年JAMA雜誌報道的一篇文章：對表現為心律失常或QT延長的住院患者進行基因篩查，將發現的罕見錯義變異交給3個非常有經驗的實驗室（實驗室1和2為美國商業測序公司，實驗室3為美國梅奧診所）進行解讀判定，同時也依靠公共資料庫判定。結果顯示，10個KCNH2的罕見變異均無一致性判斷（圖3）。

圖3

（2）基因檢測誤導案例

美國梅奧診所報道的1例基因檢測誤導案例：家族中姐姐猝死，常規屍檢陰性。妹妹心電圖示右束支傳導阻滯（RBBB），有暈厥史，對其行心血管基因檢測發現罕見變異SCN5A L537P（1300例健康對照中未檢出），考慮可能為惡性突變，遂置入ICD，並對其也攜帶L537P基因的3個後代均置入ICD（圖4）。後技術進步，對福爾馬林中姐姐的標本進行基因測序，結果發現並未攜帶變異基因L537P。

圖4

因此，面對基因變異解讀困難和目前國內可參考資料庫匱乏的現狀，如何提高陽性檢出率，降低基因檢測帶來的其他臨床相關問題，是開展此方面工作的醫師面臨的巨大挑戰。

下期預告：【微課堂】遺傳性心律失常：臨床基因篩查規範化

往期課程回顧：

第一講：【微課堂】遺傳性心律失常：長QT綜合征基因型與表型

第二講：【微課堂】遺傳性心律失常：長QT綜合征的診斷

第三講：【微課堂】遺傳性心律失常：長QT綜合征的治療和管理

第四講：【微課堂】遺傳性心律失常—Brugada綜合征概述

第五講：【微課堂】遺傳性心律失常：Brugada綜合征診斷和治療

第六講：【微課堂】遺傳性心律失常：無癥狀Brugada綜合征

第七講：【微課堂】遺傳性心律失常：兒茶酚胺敏感性室速概述和臨床表現

第八講：【微課堂】遺傳性心律失常：兒茶酚胺敏感性室速診斷和治療

第九講：【微課堂】遺傳性心律失常：短QT綜合征

第十講：【微課堂】遺傳性心律失常：基因篩查基本概念

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