微衛星序列與腫瘤發生的關係
微衛星序列最初是由於能引發多種人類神經性疾病而「享譽盛名」,後來被作為分子標記廣泛應用於生物學領域。微衛星序列可用於人類遺傳疾病的預測和診斷。
根據已知的由重複序列導致的疾病庫,我們可以通過測序、比對某特定位點上重複序列的長度,從而預測該個體患某種遺傳病的風險,進而達到診斷病情的目的。
人類的基因組不但龐大,而且結構較為複雜。我們編碼區具有遺傳信息的序列是不連續的,往往被一些片段分割成為幾個小片段,這種被斷裂開來的基因稱為斷裂基因。而這些具有編碼功能的小片段稱為外顯子(exon),外顯子被非編碼的內含子(intron)序列所隔開。
1、微衛星序列的發現
分子遺傳學的早期,學者們對生物體的複雜性和其DNA含量之間的相關性並不是很清楚。但是有人發現單倍體細胞的DNA含量超過了 80 000個鹼基,而有些更簡單的生物體的基因組卻更大。
這個既有趣又神秘的問題直到有人發現重複序列是基因組的重要組成部分才得以解決。就人類基因組而言,有高達46%的重複片段,有些簡單的生物體基因組重複鹼基含量更高。
假設生物體的複雜性和重複含量之間不存在相關性,那麼認為重複是沒有任何生物學功能的。因此,在剛發現的初期,它們被貼上了 「廢物DNA」、「自私DNA」的標籤。
DNA重複主要分為兩大類。
第一類是散在重複序列,它們散置在基因組中。散在重複序列是數量最多的一類重複,解釋了基因組在大小上變異的原因。
第二類是串聯重複序列,這類的每個重複單元都是頭尾相接,如AGGAAGGAAGGA,這段串聯重複序列的重複單元是四鹼基核苷酸(tetramicleotide,tetm-)序列AGGA,重複次數或迭代次數是3,又記作(AGGA)3。
串聯重複序列大致分為三類:衛星DNA、小衛星DNA和微衛星DNA。
2、錯配修復(mismatch repair,MMR)
DNA複製過程中存在出錯的概率,非 Watson-Crick鹼基配對(A-T/C-G,這裡也是異性相吸,嘌呤要配嘧啶)形成後會扭曲雙鏈DNA螺旋,這種錯配也有可能引起突變。
抵禦錯配的第一道防線是具有3"-5"外切酶活性的DNA多聚酶,可以在合成過程中進行校對,將錯誤的核苷酸切掉。未被外切酶校對的錯配則需要鹼基切除修復(MMR)。MMR系統是監督和糾正微衛星中產生的錯誤,具有高度保守性。
DNA錯配修復(mismatch repair,MMR)系統的主要功能是發現並糾正DNA 複製過程中的鹼基錯配,保證基因組的完整性和穩定性,避免遺傳物質發生突變。
MLH1,MSH2,MSH3,MSH6,PMS2是該系統中主要的蛋白,形成異二聚體相互作用。
檢測到錯配時,MSH2與MSH6或MSH3相結合,MLH1與PMS2,PMS1或MLH3相結合。
3、MSI的產生機制
以微衛星發生頻率的改變為特徵的基因組不穩定性被稱為MSI。微衛星的突變率很高,MSI與結直腸癌、胃癌等腫瘤的關係也十分密切。
DNA複製時,微衛星序列容易在DNA聚合酶的作用下發生滑動,DNA複製的模板鏈或新生鏈上就會產生一個小型環狀DNA結構,該結構可以通過細胞錯配修復(mismatch repair,MMR)機製得以修復。若MMR機制不完善,環狀結構持續存在,就會發生MSI。如果MMR的相關基因發生突變,如MLH1,MSH2和MSH6啟動子CpG島的甲基化,突變頻率增加,相應蛋白的功能就會喪失,基因組中的損傷不能及時修復,最終產生MSI。
4、MSI與腫瘤發生的關係
研究顯示,部分散發性結直腸、胃、腸系膜癌中存在MSI。由於MSI的產生,導致了框移突變,使受損基因所編碼的蛋白結構異常,甚至可引起受影響的細胞形成腫瘤。
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