解析大型外顯子組資料庫助力罕見疾病領域研究

知識 08-22

2016年8月20日訊 /生物谷BIOON/ --近日，來自MIT博德研究所和哈佛大學的研究人員通過研究解析並分析了迄今為止最大規模的人類蛋白質編碼序列集合，作為ExAC的成員，研究者們從2014年就開始在研究團體間進行原始數據的公開，ExAC(Exome Aggregation Consortium)是一個由多個國家的科研機構組成的外顯子組測序數據共享平台。在這項最新研究中，研究者對來自全世界的外顯子組數據進行分析（其中一部分是2015年國際基因組大會上展示的相關數據），他們強調了利用大型資料庫的重要性，因為基於大型資料庫的數據，研究者們就可以鑒別出引發罕見疾病的突變以及對突變非常敏感的基因，包括功能缺失的基因等，相關的研究成果發表在了8月17日的Nature雜誌上。

來自多倫多大學的研究人員Stephen Scherer指出，這項工作的重要部分就是大量的外顯子組數據，這些數據可以幫助研究人員和臨床研究團隊以很多方式來利用。華盛頓大學的研究者Jay Shendure表示，這是我們對人類基因組進行實質性研究最為深入的一次。

解析大型外顯子組資料庫助力罕見疾病領域研究

研究者表示，許多研究計劃都直接研究常見的人類疾病，同時都獲得了不同的成功，但實際上除了預期的目的，這些數據或許還有其它用途。研究者Monkol Lek就表示，在基因組區域，尤其是易於突變的基因組區域中，平均每隔8個鹼基對我們都能發現突變的存在，通常我們都會不斷捕捉到相同的突變，而這就表明，這些資料庫足夠大，從而使得這些區域中的突變慢慢變得飽和，一旦資料庫不夠大研究者就不能看到在特殊的位點上看到可能性的遺傳突變，於是研究者就捕捉到了63%的幾乎所有可能性的同義突變，當然這讓研究者非常激動。

大量的外顯子組數據可以幫助研究人員在此前認為具有致病性的192個等位基因突變體（ExAC資料庫中具有相對較高的頻率）中發現183個突變體實際上很有可能是良性的；同時研究小組還鑒別出了3230個基因和突變不耐受直接相關，甚至當基因的第二個拷貝是野生型的也是如此；研究者指出，這些基因中有72%的基因和任何一種疾病的發病都無關，這就說明，利用來自表面健康人群的數據就可以發現一旦基因突變就會引發人類疾病的發生。

來自帝國理工學院的研究者Roddy Walsh表示，ExAC資料庫利用了來自7個不同的對照研究和常見疾病梯隊分析研究中樣本的外顯子組測序的結果，通過重新分析整個資料庫中的遺傳突變，就可以幫助產生一致性且具有高度準確性的罕見突變數據。Walsh指出，利用收集的遺傳信息我們就可以評估參與多基因遺傳性疾病發生的基因的表達情況，如今研究小組已經將ExAC的數據同7855名臨床心肌病患者的數據進行對比分析，研究者們發現，許多和心肌病假設相關的基因似乎都不太可能會引發心肌病的發生；通過重點關注已經證實的基因，研究者希望可以通過減少不確定和假陽性結果的出現數量，來改善對心肌病的臨床遺傳檢測。

解析大型外顯子組資料庫助力罕見疾病領域研究

在一項研究報告中，來自美國西奈山伊坎醫學院(Icahn School of Medicine)的研究者Douglas Ruderfer及其同事通過對ExAC資料庫中發現的拷貝數目變異（CNVs）的模式和頻率進行分析，研究者發現，至少在長度為1000個鹼基對的序列中，CNVs序列的缺失或獲得都非常罕見，而且相比單核苷酸的改變或插入、缺失突變而言，CNVs都很難檢測，研究者認為，平均而言單個外顯子組都會包含0.81個刪除的基因和1.75個重複的基因。

當前ExAc資料庫代表了來自非洲/非洲裔美國人、拉丁美洲、東亞、歐洲及東南亞後裔個體的信息，對於研究者MacArthur而言，將來的研究目標就是填補被忽視人群的相關數據信息，其中包括來自中東和非洲部分地區人群的信息等。最後研究者說道，進行這項計劃的目的就是在今年10月份舉辦的美國人類遺傳學會年會上發布幾乎兩倍數量的人群外顯子組的最新數據。（生物谷Bioon.com）

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參考資料：

【1】Largest HumanGeneticVariation Repository Yet

【2】Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans

Naturedoi:10.1038/nature19057

【3】Patterns of genic intolerance of rare copy number variation in 59,898 human exomes

Nature Geneticsdoi:10.1038/ng.3638

【4】Reassessment of Mendelian gene pathogenicity using 7,855 cardiomyopathy cases and 60,706 reference samples

Genetics in Medicinedoi:10.1038/gim.2016.90

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