Nature：改寫教科書！挑戰細胞內蛋白轉運經典理論

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當人體的一切運轉正常時，這是因為大量新合成的蛋白摺疊成正確的結構和在正確的時間被轉運到細胞內的正確位點上。相反地，很多人類疾病---比如癌症和神經退行性疾病---之所以會發生是因為這個過程的某些方面發生差錯。

理解觸發這個過程的機制在設計越來越有效的藥物和療法用於治療這些疾病中發揮著至關重要的作用。如今，在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學的研究人員在對蛋白轉運的眾多基本機制中的一種機制獲得新的深入認識後，有望改寫教科書。相關研究結果發表在2016年8月11日那期Nature期刊上，論文標題為「Cotranslational signal-independent SRP preloading during membrane targeting」。

當mRNA運送指令和命令到核糖體上時，蛋白的旅程就開始了。核糖體讀取編碼在mRNA上的信息---mRNA本身就是通過轉錄人DNA中的基因而產生的---和產生特定的蛋白。下一步就是事情變得有趣的地方。

二十世紀七十年代早期的研究已揭示出很多新合成的蛋白的第一部分是讓核糖體將這種新生蛋白送到另一個被稱作內質網的細胞結構中的信號肽。這一關鍵的認識是被評為1999年諾貝爾生理或醫學獎的基礎。一種「信號識別顆粒（signal recognition particle, SPR）」附著到這種信號肽上，從而協助護送它到內質網；SPR也會暫時地阻止蛋白產生，一旦它到達內質網時，核糖體就會反彈回去，而SPR會繼續向前移動。

論文通信作者、斯坦福大學生物學教授和遺傳學教授Judith Frydman說，「我們的數據支持SPR發揮的作用，但是我們的實驗結果並不支持這種蛋白轉運模型（即經典模型）。這就是這項研究如此迷人的地方。我們發現SPR事實上通過一種非常不同的和完全意料之外的機制發揮作用。」

利用允許在比之前更高的解析度下觀察這種機制的現代技術和儀器，Frydman和她的同事們發現在開始產生蛋白之前，mRNA事實上含有少量被SRP識別的信息，而且SPR事實上在蛋白出現之前就在核糖體的排出位點（exit site）上等待著。

研究人員也發現並不像之前所認為的那樣，SPR一點也不能夠阻止蛋白產生。

Frydman說，這兩項發現是非常重要的和有趣的，這是因為細胞內合成的蛋白何時和如何到達細胞膜會產生可怕的後果。

Frydman說，非常重要的過程依賴於蛋白精確地到達目標位點，和細胞需要忠實地分泌蛋白。如果一種特定的蛋白停留在細胞質中，那麼它可能聚集在一起，導致健康功能的喪失或者意外獲得不健康的功能。這些功能的獲得或丟失是囊性纖維化、癌症和阿爾茨海默病等很多疾病的典型特徵。

Frydman說，「很多在治療上比較重要的蛋白在很大程度上能夠通過將它們靶向這種分泌途徑而加以製造。但是它們目前也是依賴這種經典模型進行設計的。更好地理解這個過程可能真正地改善設計新藥物的過程。」

原始出處：doi:10.1038/nature19309

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