科學家設計出人工蛋白 或帶來醫學和材料學新革命

David Baker非常欣賞大自然的傑作。「這是我最喜歡的地方。」這位出生在美國西雅圖市的科學家站在華盛頓大學的一個台階上，欣賞著遠處海拔4400米的雷尼爾雪山說。但如果跟著他走進實驗室，你很快就會發現這位計算生化學家明顯不只滿足於自然界的饋贈，至少在分子領域是這樣的。在其辦公室里一張低矮的咖啡桌上，放著8個玩具大小的3D列印蛋白質複製品。

David Baker正在展示他所在團隊設計製作的人工蛋白模型。圖片來源：Rich Frishman

一些呈環狀和球狀，一些則呈管狀和籠狀，在Baker及同事設計製作出它們之前，這些蛋白質模型均不存在。

過去幾年，得益於基因組學和計算機學的革命性成果，Baker的團隊已經解決了現代科學領域一個最大的挑戰：解釋氨基酸長鏈如何摺疊為讓「生命機器」運轉的三維蛋白質。現在，他和同事已經通過這種方法設計併合成了非天然的蛋白質，這些蛋白質可以在醫藥到材料等不同領域發揮作用。

目前，這位蛋白質設計大師已經開發了一種實驗性艾滋病病毒疫苗、旨在同時抵抗所有流感病毒毒株的新蛋白、將重組後的DNA運入細胞內的載體分子以及幫助微生物吸收大氣二氧化碳並將其轉化為有用化學物質的新酶。Baker團隊及其合作者還報告稱，他們正在用多達120種設計蛋白質製作進行可自我聚合的「籠子」，這將會打開通往新一代分子機器的大門。

如果說讀寫DNA引發了分子生物學的一場革命，那麼設計新蛋白的本領將會在幾乎所有事物身上帶來革命。「沒有人知道它意味著什麼」，因為它有著影響數十個不同學科的潛力，馬里蘭大學帕克分校蛋白摺疊專家John Moult說，「它完全是革命性的。」

從DNA到蛋白質

構建蛋白質的機制對地球上的所有生命來說都是最根本的。解決這一問題的一個方法是在實驗上確定蛋白質的結構，比如通過諸如X光結晶法以及核磁共振（NMR）檢測等。然而，這些方法不僅緩慢，而且昂貴。即便在今天，國際蛋白質資料庫僅儲存著大約11萬種蛋白質的結構，而科學家認為蛋白質的種類卻有億萬種，乃至更多。

了解其他蛋白質的三維結構有助於生化學家洞察每個分子的功能。為此，Baker等計算機建模專家嘗試利用計算機模型解決蛋白摺疊的問題。

研究人員想到了兩種主要的摺疊模型。其中，同源建模是將一個目標蛋白的氨基酸序列與一個模板（擁有類似序列且已知其三維模型的蛋白質）進行對比。但這種方法卻存在一個主要問題：儘管研究人員已經進行了大量昂貴的X光結晶法以及核磁共振檢測，但依然沒有足夠的已知其結構的蛋白質可以用作模板。

而在20多年前，當Baker開始在華盛頓大學任教時，當時的模板數量就更少。這促使他跟蹤第二種方式，即從頭建模，該方法是通過計算相鄰氨基酸之間的拉力和推力，以此預測蛋白質的結構。Baker還成立了一個生化實驗室研究氨基酸之間的互動，從而幫助他建模。

通過這種更加強大的計算能力，他們創建了一個眾包性的外延項目（名字是Rosetta@home），該項目可以讓人們將閑置的計算機用於需要進行的計算，從而研究所有潛在的蛋白摺疊。隨後，他們還添加了一個叫作Foldit的視頻遊戲外延，可以讓偏遠用戶的獨特蛋白摺疊觀點指導Rosetta的計算。該方法吸引了來自國際科學界的100多萬名用戶，此外還收到了包括從設計新蛋白到預測蛋白與DNA互動方式等在內的20多個軟體包。

「David做的最聰明的一件事是成立了一個社群。」Baker此前的博士後、華盛頓大學蛋白設計研究所研究員Neil King說。現在約有400名活躍的科學家持續更新及改進Rosetta軟體。該項目可供科研人員和非營利用戶免費使用，但是會向企業收取3.5萬美元的費用。

基因組學線索

儘管Rosetta非常成功，但其仍有局限性。該軟體在預測氨基酸長度小於100的小蛋白質結構方面非常精確，但是和其他從頭建模的軟體一樣，它在構建大蛋白質分子時卻存在困難。幾年前，Baker開始設想能解構大多數蛋白質結構的方法。

上世紀90年代計算生物學家Chris Sander提出的一項技術給他打開了一扇窗戶。Sanders等人很好奇基因序列是否有助於分辨那些展開時距離遙遠、摺疊成三維結構後彼此臨近的氨基酸對。他推理認為，那些比鄰的氨基酸對對蛋白質的功能非常關鍵，並提出那些對蛋白質結構非常必要的特定氨基酸對可能會共同演化。

Baker和同事意識到掃描基因組能夠給Rosetta的從頭建模提供新的約束條件，他們抓住了這個機會寫了一個叫作Gremlin的新軟體，可以同時對比基因序列，並呈現所有可能同時進化的氨基酸對。「我們很自然地將它運用到Rosetta中。」Baker說。

其產生的結果非常有力，它讓Rosetta成為普遍認為的最好的從頭建模方式，而且它背後還有著更加深遠的含義。5年前，從頭建模僅僅確定了約8000個沒有模板的蛋白質家族的56個蛋白。而從那以後，僅是Baker的團隊就補充了900個蛋白質結構。哈佛醫學院的Debora Marks認為，這種方式已經適用於4700個蛋白質家族。隨著基因組數據大規模湧入科學庫，Baker和Sander預測，讓蛋白摺疊模型擁有足夠共同演化的氨基酸對數據以解開幾乎任何蛋白質結構，可能只需要兩三年時間。

「萬能」蛋白質

對於Baker來說，這只是開始。隨著Rosetta運算能力的穩步提升以及計算能力的日益強大，Baker的團隊已經掌握了蛋白摺疊的規律，他們已開始利用這些知識嘗試「超越大自然的創作物」。「生物醫學界幾乎所有的東西都會因為能夠製作出更好的蛋白質而受到影響。」哈佛大學合成生物學家George Church說。

Baker注意到，數十年來科學家一直在追求一種他稱之為「尼安德特人蛋白質設計」的策略，它意味著可以扭曲現有的蛋白基因，使其做一些新事情。「我們過去一直受限於自然界存在的物質……現在我們能夠讓生物進化走捷徑，設計出解決現代問題的蛋白質。」

而且，非天然蛋白質的潛在應用不只局限於醫藥領域。Baker及其同事還將一種叫作綠色熒光蛋白分子的120個副本聚合到一個籠子上，創建了當它們在組織內移動時能夠通過光亮輔助研究的「納米燈籠」。

預測氨基酸序列如何摺疊的能力有助於了解蛋白質如何發揮作用，由此打開了設計出能夠催化特定化學反應或是可用作醫藥、材料的新蛋白通道。這些蛋白基因能夠在合成之後植入自然界生成蛋白質的微生物體內。去年，Baker的團隊和合作者報告稱他們在細菌體內設計了一種全新的新陳代謝通道，它是用一個人工設計的能讓微生物將大氣二氧化碳轉化為燃料和化學物質的蛋白質實現的。

在一項或許可以稱為迄今為止最發人深省的研究中，Baker團隊設計了能夠攜帶信息的蛋白，模仿DNA的4個核酸信使在DNA分子有名的雙螺旋結構中結合、纏繞。現在，這些蛋白質螺旋結構尚不能傳遞細胞能讀取的遺傳信息。但它們具有深遠的象徵意義：蛋白設計者已經超越了自然的限制，現在限制他們的只有自己的想像力。「我們可以利用功能性蛋白建立一個全新的世界。」Baker說。

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