治療方法一模一樣，為什麼療效和副作用都差那麼多？
文菠蘿
「媽媽和隔壁床的阿姨，用一模一樣的化療葯，為什麼我媽媽副作用強這麼多？是好事還是壞事？」——某讀者問菠蘿。
確實，同樣治療，無論療效，還是副作用，不同患者差異都是巨大的。不僅化療，任何療法都如此。
從療效看，有人腫瘤明顯縮小，甚至消失，有人毫無反應。
從副作用看，有人副反應強烈，高燒，持續腹瀉，乃至被迫停葯，有人則相對輕鬆，菠蘿同事Tom，曾經周一化療，周二上班。
到底是什麼在決定化療的反應？
因素很多，包括給藥方式和頻率，患者年齡和性別，腫瘤類型和階段，其它疾病影響，等等。肯定無法一篇文章說清楚。
今天咱們聊一個非常重要，但被很多人忽略的因素：先天基因！
先天基因如何影響化療？至少通過3點：
決定有多少藥物到達細胞。
決定藥物多快失效。
決定細胞對藥物有多敏感。
「稅後工資」才是關鍵
不同人使用一模一樣的葯，比如都吃兩顆膠囊，最後真正起作用的藥物劑量可以有天壤之別。
這是為什麼？
因為化療藥物（任何藥物）進入體內，並不是直接撲到腫瘤那裡開始幹活，而是要經過很多步驟。如果是口服藥，至少需要從消化道進入血液（「吸收」）；需要跟著血液循環跑到腫瘤那裡去（」分布」）。
真正重要的是最終到達細胞的藥物劑量（有效劑量），而不是最初進入體內的劑量。
就像大家的工資，我們最關心的不是稅前工資，而是最終到口袋裡的稅後工資。大家都是稅前5千，但一個被扣得只剩下800，一個還剩4千，倆人的反應能一樣么？
類似的，患者最初接受的藥物劑量一樣，那是「稅前」，藥物進入體內，經歷吸收，分布，代謝，每一步都會造成藥物損失，就像在扣稅。 「扣多少稅「，很大程度受先天基因決定，每個人都不同。因此， 「稅前「一樣，「稅後」可能就差很多了。
有些人的基因，導致到達癌細胞的藥物有效濃度高，療效可能會更好。但這是雙刃劍，因為與此同時，正常細胞接受的藥物濃度也會高，副作用就可能更糟糕。這是個非常難控制的平衡。
正因為如此，很多時候，副作用的程度，能提示有效藥物劑量，因此能預測抗腫瘤效果。
比如德國臨床試驗顯示，用卡培他濱（希羅達）治療結直腸癌，患者皮膚副作用明顯的，無進展生存期顯著更長。
基因不僅決定「進」，也決定「出」
藥物怎麼到達細胞很重要，怎麼排出也很重要。
藥物對身體來說，是外來有毒物質，最終都會被解毒。最主要的解毒器官是肝臟，裡面各種酶對藥物進行分解，讓其失活（代謝）；失活的產物隨著大小便被排出體外（排泄）。
如果先天基因有缺陷，會導致這個解毒過程效率低下，從而讓藥物在體內積累，導致比常人更嚴重的副作用。
比如，有個化療葯叫依立替康（Irinotecan）。如果患者的UGT1A1基因為少見的*28亞型，會導致在藥物分解緩慢，副作用增強，甚至到不能承受的地步。正因如此，2006年開始FDA建議使用抗癌妥的患者檢測UGT1A1基因。如果患者兩個UGT1A1基因（分別來自父親和母親）都是*28亞型，則應該降低劑量，如果只有一個是*28，可以正常劑量，但需密切注意嚴重副作用。
類似的，如果患者有特定DPD基因的話，也會導致化療葯5-FU積累，出現更加嚴重毒副作用。
如果兒童患者攜帶特定TPMT基因，也應該考慮減低順鉑化療藥用量，因為這會顯著增加順鉑化療後聽力受損概率。
同樣濃度，仍然可以有巨大差異
如果進和出都一樣，藥物在體內濃度都一樣，那麼反應還能有區別么？
完全可以。
這就是第3點，細胞對藥物的敏感度。
每個人的癌細胞和正常細胞對化療藥物敏感程度都是不同的。而這，也主要由基因決定。
我們都聽過小馬過河的故事，同樣深的河，對先天基因不同的小松鼠，牛伯伯，小馬，結果是截然不同的。
再比如大家對錢的敏感度不同，同樣的工資，有人非常知足，有人唉聲嘆氣。菠蘿生日收到一雙籃球鞋能高興好一陣子，王思聰女朋友收到寶馬說不定還嫌棄不是i8。
比如，癌細胞有Bcl-2或者Tp53基因突變，會導致對很多化療藥物的敏感度下降，不容易被殺死。
另一方面，基因也會影響正常細胞對化療藥物的敏感程度，從而決定副作用的強弱。
藥物基因組學
總之，先天基因能決定藥物的進，藥物的出，藥物對細胞的效果，因此非常重要。這也絕不局限於化療，靶向葯，免疫葯，感冒藥，都會受到基因影響。
這類研究基因如何影響藥物的科學，叫藥物基因組學（Pharmacogenomics）。
現在很多測序公司都有「癌症基因檢測套餐」，一次查幾百個基因，除了檢查和靶向藥物直接相關基因，比如EGFR，ALK，也會同時檢測很多前面提到那些和藥物代謝密切相關的基因。
這些信息本身非常有價值，但臨床實踐還遠遠沒有跟上，目前還只有少數醫生會根據這個報告來調節病人用藥的種類和劑量。
充分利用「藥物基因組學」，靠人腦是沒戲的，因為涉及的基因有上百個，組合方式無窮無盡。未來一定是靠「大數據+人工智慧」來指導個性化用藥，很多人已經在往這方面努力。
再好的理論和數據，不能幫助病人的話，就三個字：然！並！卵！
健康君編輯 miffyyz
參考文獻：
1：Correlation of capecitabine-induced skin toxicity with treatment efficacy in patients with metastatic colorectal cancer: results from the German AIO KRK-0104 trial. Br J Cancer. 2011 Jul 12;105(2):206-11.
2：Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy.Nat Genet. 2009 Dec;41(12):1345-9.
3：http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/personalized-and-targeted-therapies/understanding-pharmacogenomics
4：Dysregulation of apoptosis in cancer. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 2941–2953
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面對母親的癌症，我寫給父親的保證書拔火罐是「東方神技」還是「偽科學」？說起興奮劑，這位外國運動員「用了一輩子」，咋沒人管呢？一位年輕媽媽的乳腺癌日記什麼樣的人應該少吃肉？
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