質量標誌物：中藥質控新思路

里約奧運會上，游泳名將菲爾普斯身上的「神秘印記」讓拔火罐登上了熱搜榜，一時間中醫也成為各國津津樂道的話題。不過，中醫藥要想真正邁出國門走向世界，仍有一道難題亟待破解，因為安全、有效和質量可控是任何藥物的金標準，對於具有複雜成分的中藥，其質量控制更為關鍵。

為提升我國中藥及其產品質量，中國工程院院士、天津藥物研究院研究員劉昌孝針對中藥生物屬性、製造過程及配伍理論等自身醫藥體系的特點，提出中藥質量標誌物的新概念，為中藥質量控制提供了新的思路。

中藥質控現狀堪憂

「中醫可能會毀在中藥上」這句話到底是不是危言聳聽？一組數據或將給予警示。國家食品藥品監督管理部門公布的今年1—3月因質量問題不合格的藥品中，90%以上為中藥；公布的5次通報的結果總計714批藥品中，中藥不合格的佔648批。

近年來，中藥摻假、農藥殘留、重金屬超標、功效下降等問題屢見報端，這不僅影響中藥的治療效果，降低公眾對中醫藥的信任，更成為中醫藥「走出去」的攔路虎。

劉昌孝對《中國科學報》記者指出，因受天然資源制約、中藥大健康產業迅速發展、國際化步伐加快等因素的影響，中藥資源需求和供給的矛盾越來越突顯，已經成為發展中醫藥事業的一個瓶頸。

不僅如此，由於中藥材多來源、多產地等複雜情況，使中藥產品的質量差異懸殊，特別是有效成分的量差異明顯。尤其是當多種來源的藥材製成復方製劑時，如果基於測定一種或幾種有效成分的量來進行質量評價，通常難以真正反映該中藥的質量與療效的關係。

當前，中藥質量控制的思路是控制中藥中一種或者幾種有效成分或特徵性成分的量，以此作為該中藥材或中成藥的質量標準，以確保這些成分在樣品檢驗時的質量可控性和穩定性。但劉昌孝表示，現行的中藥質量評價及控制方法難以客觀反映中藥存在的質量問題，質量標準中測定及鑒別的成分尚不能和有效性和安全性直接關聯。

「由於受到科學技術水平及人力、物力的限制，很多中藥成分的檢測並不是十分合理，目前對大多數中藥的基礎研究還十分薄弱，並不完全清楚其成分組成，甚至不明確成分類型。」劉昌孝指出，《中國藥典》2015年版一部共收載中藥材665種，其中210餘種既沒有指標成分的定性鑒別，也沒有定量測定，而且已經進行過系統化學成分研究的品種不超過20%。

「中藥質量是中藥發展的生命線，也是中藥產業的生命線。中藥資源是中醫藥可持續發展的命脈所在，是中醫藥行業發展的基礎，保證其『質』和『量』的重要性不言而喻。」在劉昌孝看來，中藥的有效性及安全性是中藥質量的核心問題，質量標準則是衡量中藥質量的技術體系。因此，提高國家藥典的科學性和國家法典的權威性必須用科學的質量標準予以完善。

標誌物統領中藥質量研究

標誌物是一個「熱詞」，有與藥物和治療有關的生物標誌物、常用於分子診斷的遺傳標誌物以及植物標誌物等。各種標誌物都具有明確定義和非常廣泛的用途，中藥質量標誌物便由此衍生。

中藥質量標誌物主要用於發現代表某一中藥的特有次生代謝物與其種屬關係，確定代表某種中藥特徵的標誌物其來源明確，其相關物質與功效和醫學用途相關聯。

劉昌孝稱，中藥含有多類化學成分，它們與中藥的有效性和安全性有關。當具備了一定條件，中藥成分就能成為反映中藥質量的標誌物。

據介紹，中藥的生物學因素或非生物學因素所形成的次生代謝物是其有效的化學成分和發現藥物作用的物質基礎，也是發現新葯的重要來源。許多次生代謝物是由初生代謝物衍生而來，由於不同植物酶系統的差異，經過生物合成形成的次生代謝物結構具有複雜的多樣性。常見的次生代謝物包括生物鹼類、黃酮類、萜類、蒽醌類、香豆素類、木脂素類化合物，而且不同類型化合物具有類群的特異性，也具有顯著的生物活性和醫療用途。

另外，中藥有效成分在人體發揮藥效作用既可以原型形式發揮藥效，也可以體內一種至數種代謝產物的形式發揮藥效，或者兩者均發揮藥效。而中藥質量標誌物存在於中藥材和中藥產品中固有的或加工製備過程中形成的，與中藥的功能屬性密切相關的化學物質或物質群，作為反映中藥安全性和有效性的標示性物質進行質量控制，並不分析這些物質的體內複雜過程，不考慮多種成分和多種代謝產物對質量控制的貢獻，另外也需要根據中醫藥配伍理論考慮確定標誌物的科學性。

「長期以來，中藥質量控制手段、質量評價指標及質量標準與中藥的有效性關聯性不強，缺少能反映中藥有效性的核心質量概念的統領，在藥材、飲片、中成藥質量研究中存在碎片化的傾向。」劉昌孝表示，中藥質量標誌物針對中藥生物屬性、製造過程及配伍理論等自身醫藥體系的特點，整合多學科知識，提出核心質量概念，以此統領中藥質量研究，進一步密切「中藥有效性—物質基礎—質量控制標誌性成分」的關聯度。同時，有利於建立中藥全程質量控制及質量溯源體系。

新概念「落地」仍存挑戰

為推進中藥質量標誌物研究，完善中藥質量標準體系，健全以《中國藥典》為核心的國家藥品標準體系，日前，由世界中聯中藥鑒定專業委員會主辦的中藥質量標誌物研究高端研討會在哈爾濱召開，在肯定中藥質量標誌物新概念研究方向的同時，多位專家學者對此展開熱議。

第二軍醫大學藥學院教授張衛東表示，標誌物的概念為中藥質量控制提供了新思路，打開了新方向。但要做好確實很難，這涉及到將中藥傳統功效、現代藥理、藥材種植、方劑成藥、有效性、安全性等都通盤考慮來尋找標誌物。

「質控非常重要，是一個長期且細化的工作，定性的標誌物還好做一些，定量、有效性、毒性標誌物還需要更多的研究和思考。另外還有藥材、藥物的標誌物還可能是有區別的，特別是藥物的療效、功能是有差異的。」復旦大學藥學院教授陳道峰說。

「中藥生物標誌物概念的提出和應用都很重要，但標誌物的發現過程更難，我們應該做更多的基礎性研究工作。要將每一味葯在不同方劑中的不同作用搞清楚，這樣才能滿足中藥標誌物的界定條件。」黑龍江中醫藥大學教授王喜軍說。

瀋陽藥科大學教授趙餘慶則表示，中藥質量標誌物的研究很重要，但目前82%的中藥未提出標誌物，今後的工作應有一個統籌的研究計劃，組織相應的團隊分別去逐步完成。他還建議應理清藥物的體內代謝過程，從而更有效地確定標誌物。

山東省中醫藥研究院研究員孫蓉則建議，應在傳統的中藥製藥方法、用法中來尋找最原始的標誌物，並應按性味一類一類地去尋找。

「這個概念實際是從藥材的形成、製備和體內過程中來尋找、發現與有效性、安全性相關的特異性、可操作性的指標。」天津藥物研究院研究員張鐵軍表示，納入標準的有效性會體現在很多方面，比如藥性如何納入這個體系？配伍方劑對的中醫證型、西醫的臨床有效性如何相關聯等，還需要努力將其建成一個開放性的概念體系。總之，正如遼寧中醫藥大學教授康廷國所指出的，要達到中藥質量標誌物控制中藥及其產品質量目標，將是一項具有理論和應用價值的長期的、艱苦的研究工作。

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