施一公連發兩篇——8月26日Science期刊精華一覽

知識 08-29

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本周又有一期新的Science期刊（2016年8月26日）發布，它有哪些精彩研究呢？且聽生物谷小編一一道來。

1、2：施一公在《科學》同一期發表兩篇論文，這是第二次！

Science， 26 Aug 2016， doi：10.1126/science.aag2235； doi：10.1126/science.aag0291

2016年7月22日，生命科學聯合中心施一公研究組於《科學》（Science）雜誌就剪接體的結構與機理研究發表兩篇長文（Research Article），題目分別為《酵母剪接體激活狀態3.5埃的結構》（Structure of a Yeast Activated Spliceosome at 3.5 A Resolution）和《第一步催化反應後的酵母剪接體3.4埃的結構》（Structure of a Yeast Catalytic Step I Spliceosome at 3.4 A Resolution），報道了釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）剪接體激活和剪接反應催化過程中兩個重要狀態的剪接體複合物近原子解析度的三維結構，闡明了剪接體的激活和催化機制，從而進一步揭示了前體信使RNA剪接反應（pre-mRNA splicing，以下簡稱RNA剪接）的分子機理。

RNA剪接是真核生物從DNA到蛋白質信息傳遞中心法則的關鍵一環。其主要執行者是一個極其複雜的分子機器——剪接體。通過剪接反應，前體信使RNA中數量、長度不等的內含子被剔除，剩下的外顯子按照特異順序連接起來從而形成成熟的信使RNA（mRNA），進一步在核糖體的催化下被翻譯成蛋白質。RNA剪接的化學本質就是前體信使RNA經歷兩步轉酯反應完成剪和接在兩個關鍵步驟，而每一步都需要由剪接體催化完成。

剪接體是一個由大量蛋白因子介導、核酸（RNA）催化的金屬核酶（protein-directed metalloribozyme）。在剪接反應過程中，組成剪接體的蛋白質-核酸複合物及剪接因子按照高度精確的順序進行結合和解聚，並伴隨大規模的結構重組，組裝成一系列具有不同組分和構象的統稱為剪接體的分子機器，根據它們在RNA剪接過程中的生化性質，這些剪接體又被人為區分為B、Bact、B*、C、P、ILS等若干狀態。獲取剪接體在激活及催化反應過程中不同狀態的結構是最基礎也是最富挑戰性的結構生物學難題之一。2015年8月，施一公研究組率先突破，在世界上首次報道了裂殖酵母剪接體處於ILS狀態的3.6埃高解析度結構。

在最新發表的兩篇《科學》論文中，施一公研究組進一步探索並優化了蛋白提純方案，捕獲了性質良好的釀酒酵母剪接體分別處於激活狀態（activated spliceosome，又稱為Bact complex）和第一步催化反應後（catalytic step I spliceosome，又稱為C complex）的優質樣品，並利用單顆粒冷凍電鏡技術和高效的數據分類方法，重構出了總體解析度分別為3.5和3.4埃的兩個高解析度冷凍電鏡結構，並搭建了原子模型（圖1，2）。這兩個複合物近原子解析度三維結構的解析，首次完整地展示了第一步轉酯反應前後pre-mRNA和起催化作用的snRNA的反應狀態，以及剪接體內部蛋白組分的組裝情況。尤為值得一提的是，催化核心區域的解析度達到了2.8至3.0埃，清晰的展示出剪接反應中心的結構信息，為解釋剪接體對pre-mRNA splicing的催化機制提供了迄今最為清晰的關鍵證據。

如上兩個結構與該研究組之前報道的ILS剪接體及2016年1月報道的3.8埃的釀酒酵母tri-snRNP結構的對比更為深刻的揭示了剪接體在pre-mRNA剪接反應過程中作為核酶催化完成兩步轉酯反應的本質，是RNA剪接研究領域的又一突破性進展。

3、Science：諾如病毒研究新進展

Science， 26 Aug 2016， doi：10.1126/science.aaf1220

對於大部分人來說，感染諾如病毒可能意味著要不舒服一兩天，頻繁地上廁所，不過對於一些特殊群體比如癌症患者或者老年人，癥狀可能會持續很久，有時候會是致命的. 然而，對於諾如病毒是如何感染人體並引發疾病，科學家們一直知之甚少，原因是這種病毒在實驗室很難培養，導致相關研究被嚴重阻滯。

近日，來自華盛頓大學的研究人員確定了一種被諾如病毒用來入侵細胞的蛋白質. 這項小鼠模型中的發現，為研究該病毒提供了新的路徑，有望發展出新的治療方案乃至疫苗開發. 他們的研究成果於2016年8月18日在線發表在Science.

研究人員使用了一種叫做CRISPR-Cas9 的基因工具來識別對於小鼠感染諾如病毒起到重要作用的基因. 他們發現，當一種名為CD300lf 的基因被關閉表達時，諾如病毒就不能感染細胞. CD300lf基因可以表達生成一種小鼠細胞表面的蛋白質. 研究人員認為病毒正是利用這種蛋白來進入細胞內部的.

此外，當研究人員在人類細胞表面表達小鼠CD300lf蛋白時，小鼠諾如病毒可以入侵這些人類細胞並繁殖. 這些結果顯示，物種差異只在進入細胞這一步存在，而一旦進入，生長機制幾乎是類似的.

研究人員還發現，僅僅CD300lf似乎還不夠，這其中還有一種小分子輔因子在起作用. 但他們沒有能夠確定該輔因子的身份. 對於一種病毒來說，感染還需要輔因子，這是很不尋常的. 這也可能解釋了為什麼科學家們一直無法在實驗室成功培養諾如病毒.

4、Science：通過代金券來優化衛生用品發放

Science， 26 Aug 2016， doi：10.1126/science.aaf6288； doi：10.1126/science.aah5055

據新的研究報道，通過一種簡單的代金券系統來分發衛生用品可有效地篩除那些只想接受免費產品但最終卻不會使用產品的人；該代金券系統需要人們花少量的時間和精力來獲取免費水處理溶液。研究結果為決策者提供一種解決方案，優化發放重要衛生用品的方式從而讓需要這些用品的人們從中受益。政策制定者長期以來一直在辯論：是否應在發展中國家對健康衛生用品（如驅蟲葯、抗瘧葯和蚊帳等）收費，他們擔心免費發放這些用品會造成浪費。

為了找到一種理想的發送方法，Pascaline Dupas和同事測試了三種發放含氯水處理溶液的方法，這些溶液可被用於消毒會引起危及生命腹瀉的被污染的飲用水。研究人員從肯亞鄉村婦嬰保健診所的候診室中招募了1118人。這些人被分為3組：第一組的人購買了水處理溶液，其價格得到部分補貼；第二組的人免費得到該水處理溶液；第三組的人也能免費得到該溶液，但他們需付出少許的努力（到本地的一個商鋪去償兌代金券）才能得到該溶液。儘管免費發放組的人幾乎全部拿了該溶液（每個人都拿了第一瓶水處理溶液），但價格部分補貼組的人中只拿了13%的水處理溶液。代金券組取走水處理溶液的比例較高，每個家庭兌換了39.8%的代金券。該研究團隊接著對每戶人家進行追蹤，對其儲存的水中的氯殘留量進行檢測，以此評估該水處理溶液的實際使用情況。在免費發放組和代金券組家庭的儲存水氯殘留量比例幾乎相同，分別為33.9%和32.9%。這表明保管和兌換代金券帶來的不便所篩除的會用含氯溶液的人（如果直接給予他們的話）很少。然而，該代金券系統可有效地篩除88%的願意免費接受消毒產品但卻不會用其處理飲用水的人。這些結果在Benjamin Olken撰寫的《視角》文章中得到了進一步的討論。

5、Science：利用新技術Div-Seq捕獲新生神經元動態熱點

Science， 26 Aug 2016， doi：10.1126/science.aad7038

對於多細胞生物而言，每個細胞都攜帶著相同的遺傳學信息。近年來蓬勃發展的單細胞研究結果表明，每個細胞都是獨一無二的。單細胞RNA-Seq技術為我們提供了豐富的細胞類型和細胞狀態的信息，但難以捕捉罕見的動態過程，比如常年動物成年的神經發生。由於從成體組織分離罕見神經元是一個很大的挑戰，每個階段的標誌物非常有限。

針對上述問題，Broad研究所科學家們開發了一種新測序技術——Div-Seq。在成體大腦中，新生神經元是相當罕見的。Div-Seq技術通過單核RNA測序可以揭示這些罕見神經元的動態。這一重要研究成果於今年7月28日發表在Science雜誌上，論文的通訊作者是Broad研究所的兩位牛人：Aviv Regev和張鋒。

研究人員將單核RNA測序（sNuc-Seq）與EdU脈衝標記結合起來，對正在增殖的細胞進行深入分析。這種方法不僅可以靈敏地鑒定不同類型的海馬細胞，還能跟蹤成體海馬區域的神經發生，揭示新生神經元的轉錄動態。研究人員還將Div-Seq成功用於非經典的神經發生區域，在成體脊髓中研究了罕見的新生GABAergic神經元。該研究為人們開闢了一條新途徑，有望對多種複雜組織進行無偏好的分析。

6、Science：鑒定出葉綠素f合酶

Science， 26 Aug 2016， doi：10.1126/science.aaf9178

一些藍細菌（cyanobacteria）通過合成出葉綠素f而能夠利用遠紅光。將負責合成葉綠素f的蛋白導入到作物植物中能夠潛在地擴大光合作用期間這些植物使用的光譜範圍，從而增加它們的生長效率。

在一項新的研究中，Ming-Yang Ho等人在兩種習慣於利用遠紅光進行生長的藍細菌中鑒定出葉綠素f合酶（chlorophyll f synthase， ChlF）。將編碼ChlF的基因導入到一種藍細菌中也會允許它在這個光線波長範圍內生長。ChlF和光系統II中的一種核心蛋白之間存在類似性提示著它們之間存在緊密的進化關係，而且ChlF甚至可能代表著一種更加原始的光化學反應中心。

7、Science：揭示蛋白pVHL抑制Akt激酶活性機制

Science， 26 Aug 2016， doi：10.1126/science.aad5755

激活絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶Akt會促進多種癌症存活和增殖。低氧促進腫瘤細胞對特定的藥物產生耐藥性。在一項新的研究中，Jianping Guo等人研究了低氧與Akt活性之間可能存在的關聯。他們發現氧氣依賴性的羥化酶EglN1對Akt進行脯氨醯羥基化。蛋白pVHL直接結合到發生羥基化的Akt和抑制Akt活性。在缺乏氧氣或功能性pVHL的細胞中，Akt經激活後促進細胞存活和腫瘤發生。他們也鑒定出破壞Akt羥基化和隨後被pVHL識別的癌症相關性Akt突變，因而導致Akt高度激活。這些研究結果表明微環境變化，如低氧，能夠通過改變Akt激活來影響腫瘤行為。

8、Science：解析出負責視黃醇攝取的STRA6三維結構

Science， 26 Aug 2016， doi：10.1126/science.aad8266

維生素A是哺乳動物的一種必需營養素，而且它的代謝物影響著多種生物學過程。在血液中，它作為視黃醇被視黃醇結合蛋白（RBP）所攜帶，而且一種被稱作STRA6的蛋白參與促進視黃醇跨過細胞膜。

在一項新的研究中，Yunting Chen等人利用電子顯微鏡解析出解析度為3.9 ？的斑馬魚STRA6結構。一個親脂性的裂口可能RBP的結合位點，而且這種裂口的打開可能允許視黃醇擴散到細胞膜中。令人意料之外的是，這種結構也能夠結合上鈣調蛋白，但是它的功能是不清楚的。

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