癌細胞的「特立獨行」

養生之道網導讀：和非增殖性正常細胞不同，癌細胞代謝需求多種多樣。每次分裂時癌細胞都必須複製自身組成成分，包括DNA、細胞器和脂質膜。癌細胞的快速增殖需要大量結構單元，以確......

細胞的新陳代謝是一個複雜精細的網路，包含著成千上萬個有序的生化反應，反應過程中細胞得以生長、分裂並對外界環境做出反應。經過100多年的調查研究，人類已識別出約3000種酶和營養轉運體。但直到最近，人們才明白癌細胞利用這些代謝成分來進行增殖和生長。

和非增殖性正常細胞不同，癌細胞代謝需求多種多樣。每次分裂時癌細胞都必須複製自身組成成分，包括DNA、細胞器和脂質膜。癌細胞的快速增殖需要大量結構單元，以確保上述細胞成分的生成；而癌症細胞早有巧妙對策，確保結構單元取之不盡，用之不竭。鑒於許多癌症細胞的生長都依賴於代謝變化，人們對通過這些生化途徑研究腫瘤治療方法的興趣在過去十年中日益高漲。儘管迄今為止市面上只有少數的治療方法，但過去十年的基礎研究已提出很多新方案，前景一片光明。其中一些已進入人體試驗階段，並且診所已有運用該療法的先例。

癌細胞的結構單元

20世紀20年代，德國生化學家奧托·瓦爾堡最先提出癌細胞代謝異常的理論。瓦爾堡使用自己發明的量熱技術測量腫瘤細胞和正常細胞內兩種主要方式產能情況：線粒體呼吸和糖酵解過程。他發現，正常細胞只有在缺氧狀態下才會使用低效的糖酵解；而癌細胞則與之不同，即使氧氣充足，它也會依賴糖酵解代謝。

人們已在多種腫瘤細胞中觀察到這種現象，生物上稱為有氧糖酵解，這一過程對葡萄糖有極大的依賴性。臨床醫生利用由癌細胞攝取的多餘葡萄糖，為患者注入一种放射性化學葡萄糖類似物——18F-氟脫氧葡萄糖（FDG），並使用正電子發射斷層顯像技術（PET）進行葡萄糖人體位置追蹤從而以更直觀的方式觀察癌細胞。

儘管有氧糖酵解是人們公認的癌細胞代謝方式，但研究人員對於癌細胞為何會採用這種更低效的能量代謝仍存在爭議。瓦爾堡假設癌細胞內線粒體功能失調，故不得不依賴於糖酵解代謝過程提供能量，但很多癌細胞能夠正常進行線粒體呼吸，這說明這些細胞器的功能仍然正常。此外，一些沒有線粒體缺陷的增殖細胞同樣進行糖酵解代謝並消耗掉大量的葡萄糖。

另一種假說指出糖酵解增多可能有助於癌細胞更容易積累起細胞快速繁殖所必需的代謝前體。例如，糖酵解的中間產物進入磷酸戊糖途徑中，生成核苷酸和DNA所需要的合成前體。這些中間產物同樣能夠提供碳主鏈，以合成核苷酸和合成蛋白所需的多樣性氨基酸（例如絲氨酸和甘氨酸）。（見插圖）癌細胞攜帶的低活性丙酮酸激酶，會對糖酵解進行最後的催化。這一發現進一步驗證了糖酵解中間產物在細胞增殖過程中的關鍵性作用。低活性丙酮酸激酶，也稱PKM2，可減慢糖酵解過程，從而使更多生物合成中間產物得以積累並將其中一部分產物用來合成生化物。利用能夠激活酶的小分子藥物來提高PKM2效率，明顯會降低代謝前體的可用性並阻礙癌細胞的生成。

儘管對糖酵解的依賴越來越大，大多數癌細胞仍然需要活性較高的線粒體呼吸進行細胞增殖。但這似乎並不是因為需要能量，而只是需要一個氨基酸——天冬氨酸。它不僅是很多蛋白質的重要組成成分，也是核苷酸的合成前體。呼吸有障礙的癌細胞急缺天冬氨酸，並最終因此停止增殖。通過使用正向遺傳組學和代謝組學，我們小組和麻省理工學院馬特·范德·海登實驗室最近發現，當癌細胞呼吸受阻時，天冬氨酸的含量會急劇下降。而想要使呼吸受阻的癌細胞恢復細胞增殖，只需添加天冬氨酸即可。

不僅是天冬氨酸，還會很多其它氨基酸以及脂類和核苷酸都是通過線粒體代謝產生的。構成這些成分的前體在線粒體中通過三羧酸循環持續生成，並被運輸到細胞質中用於合成細胞成分。然而，在糖酵解率高的癌細胞中，只有一小部分葡萄糖會進入三羧酸循環；大多數癌細胞是由有氧糖酵解代謝形成乳酸，最終將乳酸排出到細胞外環境中。因此癌細胞就需要為克雷布斯循環提供其它的原材料——營養物質而不是葡萄糖。谷氨醯胺，除了在蛋白質合成中起作用，它還是碳和氮的一個主要來源，癌細胞通常用它供應三羧酸循環和其他代謝活動。因此，難怪一些類型的腫瘤會增加細胞內的谷氨醯胺轉運蛋白和酶的數量從而更有效地獲得和使用谷氨醯胺。谷氨醯胺代謝的小分子抑制劑目前正處在臨床試驗階段，日後有可能成為谷氨醯胺代謝致癌的有效治療方法。

「劫持」代謝途徑

單細胞微生物的新陳代謝很大程度上是受細胞外營養物質的有效性控制的，與此不同的是，多細胞生物體中每一個細胞的新陳代謝都需要與整個生物體的需求協調發生作用。這種運行機制一方面是通過分子在血液中循環調節的，例如生長因子刺激細胞增殖的同時也在調節細胞對葡萄糖、谷氨酸鹽和其他營養素的吸收。在癌細胞中，生長因子信號中的基因編碼蛋白質通常會發生突變，導致包含這些基因的信息通路發生組成性激活。因此，癌症細胞開始積累獨立於其可用的營養物質以及這些生長因子信號。

研究癌細胞代謝也加深了我們對癌症的理解，能夠以更廣的視角研究治療方法。它不僅是一種遺傳性疾病，還是一種代謝失調。

磷酸肌醇3-kinase（PI3K）通路就是這樣一種常常影響癌細胞的通路，它能夠根據胰島素調節葡萄糖代謝水平。在正常生理機能中，胰島素接收到PI3K信號，從而加強肌肉和脂肪等細胞組織內的葡萄糖吸收。在許多癌細胞中，PI3K信號通路中一些成分的突變會導致其發生變異性活化，使細胞能夠不受胰島素支配吸收大量葡萄糖。同樣，另一個在正常細胞生長和增殖中起關鍵調節作用的轉錄因子Myc，在許多癌細胞中大肆發揮作用，刺激了相關基因在吸收和利用谷氨醯胺上的表達。

除了信號組件，越來越多的證據表明，代謝酶也可以突變並直接導致腫瘤的形成。例如，克雷布斯循環中的遺傳缺陷如酶琥珀酸脫氫酶（SDH）和延胡索酸酯酶（FH）就會導致罕見的腎臟和內分泌癌症。編碼這些酶的基因會起到抑癌因子的作用——一個突變等位基因通常與遺傳有關，而隨後體細胞中會產生第二個突變基因，從而導致癌症的形成。完全喪失這些酶會導致前期新陳代謝物的積累，例如琥珀酸和延胡索酸酯。另一個克雷布斯循環基因，異檸檬酸脫氫酶（IDH），會表現為癌基因；一個等位基因的突變就足夠引發癌症的形成。然而，這種突變不僅不會損失細胞活性，還能在某種程度上改變酶的功能，產生另一種代謝合成物——2型羥戊二酸（2-HG）。雖然目前對這些代謝基因突變對腫瘤形成帶來的潛在影響還不明朗，但人們認為相關代謝物的積累（琥珀酸、延胡索酸酯和2-HG）會破壞正常細胞表觀遺傳程序從而導致癌症發生（例如，改變DNA的甲基化作用）。

腫瘤環境

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另一個影響癌細胞代謝的重要因素是他們的生活環境。在快速增長的腫瘤中，癌細胞總是頻繁地需要氧氣和營養物質，其中部分是由於滲漏和血管系統紊亂導致。（有關這一問題請參考「癌的力量」。）低氧條件下，細胞的一種常見反應是激活一種被稱為腫瘤缺氧誘導因子（HIF）的轉錄因子，它能夠增強糖酵解酶和葡萄糖轉錄因子的活性並且將癌細胞代謝轉化為醣酵解，從而減少細胞對線粒體呼吸以及對氧氣的依賴。

代謝重編程：為供給未被發現的增殖組織，癌細胞會經常對代謝進行調整，為細胞必要的保護屏障增加前體細胞供給物，如氨基酸、核苷酸和脂質。癌細胞代謝異常或有望成為癌症治療新途徑。

低氧環境下，需氧的代謝酶功能也會受到影響。例如，脂去飽和酶利用氧氣形成碳雙鍵從而使脂肪酸鏈「不飽和」。這些不飽和脂肪酸是形成原生質膜的關鍵成分，在其憐性和滲透性形成方面起著重要作用。通過阻止不飽和脂肪酸的形成，低氧水平導致飽和脂肪酸的積累，並阻礙細胞膜分子對細胞運輸、信號和代謝活動進行的有效控制。為應對這種不平衡，許多腫瘤細胞從自身環境導入缺失的不飽和脂肪酸。在某些情況下，這些細胞脂質可以直接從附近脂質豐富的細胞中進行轉運，如脂肪細胞。脂質飽和以及傳輸因此成為了在低氧條件下殺死腫瘤細胞的潛在目標。

增殖癌細胞還必須適應由於血液流動受損和營養物質的快速消耗所引起的營養物質（如葡萄糖和氨基酸）匱乏的情況。癌細胞的葡萄糖濃度通常遠低於正常組織的葡萄糖濃度。大多數癌細胞為了應對葡萄糖不足，都「逆行其道」——從糖酵解轉戰線粒體呼吸，憑藉電子傳遞鏈獲取能量。因此，阻斷呼吸可以阻止癌細胞在葡萄糖不足的條件下進行增殖。然而，一組胰腺癌細胞則另闢蹊徑——吸收細胞外蛋白質，並將其分解為自身組成成分，以此應對營養物質不足。氨基酸是通過細胞膜轉運蛋白進入細胞的，細胞外蛋白進入細胞的方式與此不同，它是通過一種名叫巨胞飲作用的方式進入細胞的——大塊細胞外成分通過液囊進入細胞。然後，液囊與溶酶體結合，分解蛋白質，把游離氨基酸釋放到細胞質中用於蛋白質合成。杭丁頓蛋白突變體刺激這一過程的發生，發出信號，忽視環境因素給予的停止分裂的提示。擾亂這種餵養機制以餓死或減緩這些難以治癒的癌細胞的增殖，這一策略是否可行還有待審視。

「瞄準」癌細胞代謝

近來有關癌細胞代謝不同於正常細胞的發現令研究人員激動不已，覺得以此途徑為目標有望阻礙癌細胞生長。儘管新代謝療法還未獲批准，但是一些抗癌藥物「前輩」表明這種療法可能會極大地彌補現有療法的不足。

早期抗癌代謝療法研究工作的重點放在阻止合成新DNA。20世紀40年代，哈佛醫學院的西德尼·法伯發現，服用葉酸——製造新核苷酸的關鍵維生素，會進一步惡化白血病。法伯推測，利用合成葉酸類似物(抗葉酸製劑)阻礙需葉酸酶發揮功能，以干擾葉酸代謝，有助於阻止癌細胞生長。這些藥物能有效治療白血病，已經得到了有力證明，並為化療治療癌症奠定了基礎。如今，抗葉酸藥物(如甲氨蝶呤)是乳腺癌和血癌化療的常規用藥。

某些血癌細胞依靠氨基酸天冬醯胺合成營養物質，再一次從臨床層面有力地證明了「瞄準」癌細胞代謝的研究方向是正確的。正常細胞在天冬醯胺方面能自給自足，而血癌細胞則依賴於外部來源。1953年，康奈爾醫學中心的約翰·基德及其同事們通過檢測豚鼠血清對細胞增殖的影響，成為了發現癌細胞增殖依賴天冬醯胺的第一人。研究人員發現，在癌細胞培養細胞中加入豚鼠血清能強烈抑制癌細胞的增殖，因為一種叫做天冬醯胺酶的酶的出現，降解了細胞外的天冬醯胺。動物和人類注射了這種酶後，血液中的氨基酸會被耗盡，癌細胞會因天冬醯胺不足而餓死，而正常細胞則「幸免於難」。後來，通過離析細菌種群獲得了療效更好的天冬醯胺酶，並正用於血癌化療。人類血清包含約5000種其他代謝物，是很多未知癌症的依賴物。限制這些營養物質的吸收或使用有可能在不影響正常細胞的情況下擾亂癌細胞增殖。

整個生物體的新陳代謝也會影響腫瘤代謝。人們通常認為肥胖和胰島素耐受性會增加患癌症的風險，而最近研究表明，二甲雙胍和苯乙雙胍等抗糖尿病藥物具有抗癌效果。最近，回顧以往針對二甲雙胍的研究，收穫頗豐。例如，一項研究顯示患有糖尿病和胰腺癌的病人服用二甲雙胍後，15%的人壽命延長了兩年。這一療法降低了癌症發病率可能是因為服用二甲雙胍的病人循環胰島素水平有所降低，因為胰島素能通過PI3K通路促進癌細胞生長及養分的吸收。不過，最近研究發現，這些糖尿病治療藥物也直接發揮抗癌作用——通過阻斷線粒體電子傳遞鏈的複雜組件，以減緩腫瘤生長。研究人員在動物模型腫瘤細胞中添加一個抗二甲雙胍的酵母複雜蛋白質，減弱二甲雙胍的抗癌效果——表明線粒體呼吸作用受到了直接影響。儘管二甲雙胍具體是如何與腫瘤細胞相互作用的，仍無定論，但類似的「舊藥新用」方法可能會成為有效的癌症治療方法的研究方向。

癌細胞代謝研究的「復興」為新療法的研製增添了新鮮的血液，有些是「舊藥新用」——如甲氨蝶呤和天冬醯胺酶，有些則是基於對個體癌細胞的代謝弱點的理解進行研究。研究癌細胞代謝也加深了我們對癌症的理解，能夠以更廣的視角研究治療方法，它不僅是一種遺傳性疾病，還是一種代謝失調。儘管早在一個世紀以前瓦爾堡就揭秘了癌細胞的代謝原理，但只有興趣的重新興起和新技術的應用，我們才得以把整個拼圖放在一起。

KivancBirsoy是名助教，同時還是紐約洛克菲勒大學代謝調節和遺傳學實驗室的頭。大衛·M·薩巴蒂是麻省理工學院的生物學教授，同時還是懷特黑德生物醫學研究所的一員，也是霍華德休斯醫學研究所的研究員。

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