Nature：大規模研究揭示生命所必需的基因

這項由國際小鼠表型分析聯盟（International Mouse Phenotyping Consortium, IMPC）開展。參與的研究人員來自代表著全世界30多個研究機構的8個表型分析中心。IMPC對小鼠基因組中的所有蛋白編碼基因進行敲除突變，並且對這些基因敲除突變進行表型分析---評估它們的形態性和生理學特徵---以便構建一種小鼠基因目錄，該目錄記載著每個基因發揮什麼功能。IMPC旨在發現與人類存在同源關係的大約2萬個基因的新功能，以及構建所有可獲得的小鼠品系以便提供一種平台對人類疾病機制進行分析。

這項研究報道了IMPC描述的首批1751個基因的結果，包括發現它們當中將近三分之一的基因是生命所必需的。這包括410種是完全致死性的小鼠品系，和另外的198種鑒定出小於預期突變體數量一半的小鼠品系。

利用一種新的標準化表型分析管線和具有單個C57BL/6N遺傳背景的小鼠品系，研究人員建立起這些小鼠品系的胚胎致死時間和致死特徵的性質，並且發現很多新的特徵，這些特徵有助對這些基因的功能產生新的認識。將高解析度三維成像與利用所獲得的圖片進行自動化計算分析整合在一起允許研究人員快速地收集詳細數據，從而能夠以史無前例的規模發現新的特徵。

研究人員也證實對小鼠體內必需基因的鑒定為研究人類疾病---包括發現許多新的病例，在這些病例中，人疾病基因與必需基因存在重疊---打開一個窗口。此外，通過與外顯子整合聯盟（Exome Aggregation Consortium, ExAC）合作，他們證實小鼠必需基因的人類直系同源基因---與小鼠必需基因存在共同祖先的人類基因---在人類的功能缺失突變中被顯著剔除，因而這些基因是未被確診的人類遺傳疾病的強有力的候選物。

論文通信作者、美國傑克遜實驗室高級研究員Steve Murray博士注意到「當觀察每個基因敲除小鼠品系產生的7或8個胚胎時，我們以一種令人吃驚的頻率發現特徵上的變化。當我們觀察不同的遺傳背景時，我們期待發現多樣性，但是這是首次對一種明確的遺傳背景中普遍存在的可變的表現度（variable expressivity）進行大規模的詳細記載。」

論文共同第一作者、貝勒醫學院分子生理學與生物物理學系主任Mary E. Dickinson教授說，「這篇論文真正地著重確定與對胚胎髮育和出生後發育所必需的基因相關聯的表型。這些基因是特別令人興奮的，這是因為在這些對小鼠而言是必需的基因當中，有很多基因也與人類疾病相關聯，而且這篇論文報道了為學術界構建這些發現的目錄，包括觀察到的這些缺陷的三維圖片。」

論文共同作者、加拿大多倫多小鼠成像中心主任Mark Henkelman博士說，「讓這項研究與眾不同之處在於使用高通量三維成像和自動化分析來鑒定出在大體觀察中很容易會丟失的新特徵。這些使用三維成像獲得的結果是顯著的，而且肯定將會為這個領域設置新的標準。」

論文共同第一作者、加拿大多倫多表型基因組學中心臨床表型分析核心（Clinical Phenotyping Core The Centre for Phenogenomics）經理Ann Flenniken博士說，「這種免費提供的和訪問的數據集提供大量新的基因-特徵關聯，從而使得科學家們能夠對在他們的臨床前和發現研究中鑒定出的候選基因劃分優先次序。」

論文共同作者、美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院遺傳學教授Maja Bucan博士注意到「在這篇論文中報道的巨大數量的新數據令人印象深刻。我們對這篇論文中分析的基因與已知的人類疾病基因清單進行比較，這使得首次在小鼠體內為52個人類疾病基因鑒定出突變體表型成為可能。」

論文共同第一作者、佩雷爾曼醫學院基因組學與計算生物學項目研究生小組博士研究生Xiao Ji說，「IMPC的這項研究為功能性基因組學研究提供史無前例的模式生物資源。」

論文共同第一作者、英國醫學委員會哈韋爾研究所分子與細胞生物學主任Lydia Teboul博士說，「IMPC的這項研究將顯著促進我們對脊柱裂和心血管缺陷等人類疾病的遺傳基礎的理解。」

研究人員在這篇論文中注意到，正如當前的估計表明僅一小部分基因被人們研究過，對錶型進行系統性分析和無限制地訪問IMPC提供的數據和小鼠模型有望填充我們理解哺乳動物基因功能上的大缺口。

Dickinson說，「這篇論文所涉及的只是冰山之一角。我們想要科學界更多地了解IMPC所作的研究和可以利用這些小鼠模型和表型數據。這項研究給科學家們提供巨大的信息。」

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