錢永健：改造GFP，「死物學」變成「生物學」

錢永健（1952-2016）

美籍華裔生物化學家、2008年諾貝爾化學獎得主

改造GFP，「死物學」變成「生物學」

文|饒毅

（北京大學生命科學學院教授、《知識分子》主編）

現在研究生物的人，幾乎都知道綠色熒光蛋白（GFP），今天它已成為生命科學研究的一種重要工具。2008年的諾貝爾化學獎就頒給了發現和改造GFP的三位科學家：日本科學家下村修、美國科學家Martin Chalfie與美籍華裔生物化學家錢永健（Roger Tsien）。

GFP及其衍生物（各種熒光蛋白）絢麗多彩，非常漂亮。有些熒光蛋白當濃度足夠高時，在日光下可以看到顏色。所以實驗室產生了人為可控制顏色的魚、老鼠。

圖片中的小老鼠是1997年7月在大阪大學降生的，它們是第一種能夠在夜裡發光的哺乳動物。研究人員可利用熒光老鼠研究胎兒發育。

熒光蛋白廣泛應用於生物學研究。可以通過常規的基因操縱手段，將熒光蛋白用來標記其他目標蛋白，這樣可以觀察、跟蹤目標蛋白的時間、空間變化。提供了以前不能達到的時間和空間解析度，而且可以在活細胞、甚至活體動物中觀察到一些分子。熒光蛋白技術也使得人們可以研究某些分子的活性，而不僅僅是其存在與否。

對於有些研究來說，熒光蛋白的作用可以形容為「起死回生」：原來有些方法，需要把生物變成死物才能研究一些現象和過程，而熒光蛋白為主要支柱之一的現代成像技術，使科學家在活的細胞中觀察和研究這些過程，使一部分「死物學」變成「生物學」。

GFP毫無爭議的發現者是日裔美國科學家下村修和已故美國科學家約翰森（Frank H. Johnson）。他們1961年到1974年發現兩種發光的蛋白質：水母素和綠色熒光蛋白。

1962年，兩人在《細胞和比較生理學雜誌》上報道，他們分離純化了水母中發光蛋白水母素。據說下村修用水母提取發光蛋白時，有天下班要回家了，他把產物倒進水池裡，臨出門前關燈後，回頭看一眼水池，結果見水池閃閃發光。因為養魚缸的水也流到同一水池，他懷疑是魚缸排出的成分影響水母素，不久他就確定鈣離子增強水母素髮光。這篇文章有個註腳，說還發現了另一種蛋白，它在陽光下呈綠色、鎢絲燈下呈黃色、紫外光下發強烈綠色。其後他們仔細研究了其發光特性。1974年，他們得到了這個蛋白，當時稱綠色蛋白，以後稱綠色熒光蛋白（GFP）。

日本科學家下村修是GFP最早的發現者之一。

下村修本人對GFP的應用前景不敏感，也未意識到應用的重要性。但他的同事普瑞舍（Douglas Prasher）非常感興趣用熒光蛋白做生物示蹤分子，1985年根據蛋白質序列拿到了水母素的基因（生物學上準確地說是cDNA）。1992年，他又拿到GFP的基因。可惜他之後離開科學界，沒有證明出GFP本身也可以發光，無需其他底物或輔助分子。

將GFP表達到其他生物體這項工作，在1994年由兩個實驗室獨立進行：美國哥倫比亞大學做線蟲的Marty Chalfie實驗室，以及加州大學聖迭哥分校的兩位日裔科學家。

Chalfie後來發表文章稱，水母素和GFP都有重要的應用。但水母素仍是熒光酶的一種，它需熒光素。而GFP是蛋白質本身發光，原理上不同。這篇文章立即引起轟動，很多生物學研究者接著紛紛將GFP引入自己的系統。

1994年，加州大學聖迭戈分校醫學院教授錢永健開始改造GFP，有多項發現，比如有的熒光更強，有的呈黃色、藍色，有的可激活、可變色。這一發現出乎意料。世界上目前使用的熒光蛋白大多是錢永健實驗室改造後的變種。

為GFP的發現與改造做出貢獻的科學家們。

加州大學聖迭戈分校校長Preadeep Khosla這樣闡釋三位諾獎得主有關GFP的合作：下村修確認了關鍵的水母蛋白質，發現它在紫外光的輻射下發出明亮的綠光；Chalfie展示了它如何可以被作為一種生物標記使用；結合了化學和生物學的純熟技巧，錢永健找到辦法使綠色熒光蛋白髮光更明亮、更持續，隨之創建了可以讓科學家在同一時間跟蹤不同細胞過程的一整套方法。

錢永健的工作，從上世紀80年代一開始就引人矚目。他可能是世界上被邀請給學術報告最多的科學家，因為化學和生物界都愛聽他的報告，既有技術應用、也有一些很有趣的現象。他1952年出生，年齡允許他等些年。所以，很多人多年來都認為錢永健會得諾貝爾獎，可以是化學、也可以是生理獎。

錢永健實驗室用整合熒光蛋白的微生物創作的畫作《夏威夷海灘》。

錢永健祖籍浙江杭州臨安，是錢學森的堂侄，家中多科學家與工程師。他的父母移民美國，哥哥錢永佑是神經生物學家，美國科學院、醫學院雙院士，曾任斯坦福大學生理系主任，現為紐約大學朗格尼醫學中心神經科學研究所主任。

1972年，錢永健獲得哈佛大學化學及物理學學士學位， 1977年獲得英國劍橋大學生理學博士學位。1977年-1981年，擔任劍橋大學研究員。1982年至1989年，任加州大學伯克利分校副教授。1989年起，任加州大學聖迭戈分校教授。

他是美國國家科學院、醫學院和美國藝術與科學院三院院士，也是惟一一位既獲得沃爾夫獎又獲得諾貝爾獎的華人。

16歲時，他以「金屬融入硫氰酸」為題的論文獲得美國西屋科學天才獎，時任美國總統尼克松祝賀獲得一等獎的錢永健

錢永健也因為對科學事實的堅持而著稱。2013年，在索爾克研究所，他曾在400人面前與諾獎得主沃森展開公開辯論。沃森堅稱像維生素C這樣的抗氧化劑會導致某些癌症，錢永健不僅反對這一說法，還認為這類抗氧化劑可以治療癌症。

錢永健（中）與家人在一起。

生活中，錢永健自然隨性，每天騎自行車往返於實驗室和家中。獲得諾獎後，學校為他舉行記者招待會，他穿著普通短袖上衣和長褲出席——甚至沒有換身西裝。父母曾希望他能娶個中國妻子，他也沒有照做。

錢永健以前中風過，恢復後重新工作。2016年8月24日，他獨自一人騎車出門，一直未歸。他的妻子後來報警，找到他時已經去世，年僅64歲。

刊於《財新周刊》2016年第36期。

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