上海生科院發現Hippo與Wnt信號通路調控結腸癌的作用機制

1月4日，國際學術期刊《自然-通訊》（Nature Communications）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所周兆才研究組的最新研究成果：VGLL4 targets a TCF4-TEAD4 complex to coregulate Wnt and Hippo signaling in colorectal cancer。該研究發現YAP的拮抗蛋白VGLL4通過影響TEAD4與TCF4互作同時調控Hippo和Wnt信號通路，抑制結腸癌。

Hippo與Wnt信號通路在生物個體發育過程中均具有關鍵功能，同時也都在腫瘤發生及免疫應答中發揮極為重要的作用。周兆才研究組致力於研究腫瘤發生及免疫應答的分子細胞信號機制，近期一系列工作揭示了Hippo、TLR、RLR等信號通路在胃腸道惡性腫瘤及免疫應答中的作用機制，發現了新的疾病診療標識物及藥物靶標(Oncogene 2016; Nature Immunology 2015; EMBO Journal 2015; Cancer Cell 2014; Cell Research 2014)。

研究組此前發現了Hippo-YAP信號通路調控胃癌發生髮展的新機制，鑒定了VGLL4作為YAP天然拮抗蛋白用於胃癌診療的潛在應用價值，並發展了治療性多肽(Cancer Cell, 2014)。在此基礎上，本項工作經進一步深入研究，發現了Hippo與Wnt信號通路的新型crosstalk機制，即Hippo通路的下游轉錄因子TEAD4與Wnt通路下游的轉錄因子TCF4直接互作，共同結合靶基因啟動子調控表達，影響細胞生長。VGLL4則可以靶向這一互作複合物，同時抑制TEAD4與TCF4兩個轉錄因子的活性，從而殺傷結腸癌。與之一致，結腸癌臨床樣本中VGLL4表達水平顯著下調，並與腫瘤惡性程度及病人5年生存期顯著相關。

該研究工作的合作者包括生化與細胞所研究員李林與張雷。該工作得到了國家科技部、基金委、中科院及上海市的經費資助，相關數據收集得到生化與細胞所動物實驗技術平台、細胞生物學平台、分子和化學生物學平台、公共技術服務中心的支持。

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