骨架躍遷研究進展

在藥物化學領域，骨架躍遷(scaffold hopping)是一大研究熱點。例如，研發者希望通過找到不同骨架的結構來繞過已知活性化合物的專利保護，或者將天然活性成分的複雜結構替換成容易合成的結構。骨架躍遷的概念在1999年由Schneider等人提出，指的是通過計算輔助手段或葯化角度的骨架替換找到與已知活性分子核心結構不同的活性化合物。近年來，骨架躍遷超出了分子層面，在骨架層面取得許多進展。化合物、骨架和生物活性不再孤立，而是全面研究它們的關係。最近，Ye Hu等人在藥物化學雜誌(Journal of MedicinalChemistry)上發表miniperspetive，闡述了骨架躍遷方法的理論基礎、注意事項和研究進展。

圖1 骨架躍遷舉例

什麼是「骨架(Scaffold)」？

最經典的定義是由Bemis和Murcko在20年前提出的，史稱BM骨架。指的是去除一個化合物的所有取代基，僅保留環系統和環之間的連接形式。BM定義在骨架的計算方法研究中具有里程碑的意義，並由此衍生出許多概念如骨架網路和樹狀結構。據此定義計算出BM骨架的臨近骨架被認為是骨架躍遷的優先選擇。

「算」出新骨架

簡單憑藉葯化專家的化學直覺和想像是遠遠不夠的。據統計，一半以上的藥物靶標已開發出30個以上骨架的活性化合物，最多可超過200種骨架（圖2）。近年來發展的各種計算方法可謂「腦洞大開」，在系統化的骨架躍遷項目中起著重要作用。主要原因是計算方法通過引入不同的相似性計算規則（形狀匹配、分子指紋等），從已知參考分子外推到具有不同骨架的結構。另一種間接的方法是分子對接技術，用於找到能與靶標口袋結合而又結構全新的分子。作者介紹了骨架躍遷的基本知識，並討論了近年來計算輔助骨架躍遷工作的方法學的進展和貢獻。

圖2 骨架-靶標數量分布。

在眾多新骨架發現方法中，藥效團(Pharmacophores)應用最為廣泛。指的是一個分子中決定生物活性的原子或基團的空間排布（包括點和向量），即代表同樣藥效團的骨架可以相互替換。藥效團特徵可以是3D或2D，特徵的設計和分類也是多種多樣的。除藥效團以外，形狀匹配、化學相似性搜索（如分子指紋）、基於結構的藥物設計（如分子對接）和機器學習建模等方法也可用於發現新骨架活性分子。

圖3 骨架躍遷計算方法舉例

匍匐？跳躍？飛躍？

骨架躍遷的步伐有大有小。有圖4上，僅僅變換雜原子位置這種匍匐前進；也有圖4下，脫胎換骨的巨大飛躍。那麼，對於計算機程序，如何系統地衡量骨架躍遷的程度呢？Li R.等人引入了差異函數來定量衡量兩類骨架的化學距離（一個介於0、1之間的數值）。圖5展示了不同骨架相對於參考分子的差異距離。

圖4 骨架躍遷舉例（tankyrase-2抑制劑）。紅色數字是pIC50範圍，藍色數字是結構差異值。

圖5 活性相當的骨架化學差異。

最新進展

1. 天然產物的骨架躍遷。

由於天然產物在藥物發現過程的興起，將天然產物的複雜結構替換成易於合成的結構並保持活性，變得非常重要。如蛋白酶體抑制劑belactosin A的多肽骨架被替換成非肽類骨架，被稱之為基於晶體結構和藥效團模型的拓撲結構骨架躍遷。

2. 片段、指紋和骨架相似性。

片段替換也是骨架躍遷的一種形式，通過斷裂已知活性化合物的非環化學鍵和搜索3D構象庫找到新的活性骨架。如圖6，考慮到imidazopyridazine經常被triazolopyridine替換，新骨架的PIM-1激酶抑制劑被發現。2D指紋（含有1033位的描述分子結構的01串）和3D形狀相似性搜索也被廣泛應用。骨架相似性是基於32種描述拓撲結構模式的骨架元素(scaffold keys)來評估的，也可以指紋的形式編碼方便程序搜索。

圖6 PIM-1激酶抑制劑的骨架躍遷。

3. 抽象骨架結構。

這是一種與具體結構無關的呈現方式。將3D形狀相似性與區分活性/非活性化合物的關鍵特徵整合在一起，形成4D分子指紋。

4. 生物相似性。

完全不考慮靶標或已知活性分子的結構信息的骨架躍遷，乍看上去實在違背常理。實際上，骨架躍遷的關鍵是找到同等活性的分子，因此，通過表徵化合物的生物活性特徵即可達到這個目的。有一種高通量篩選指紋，整合了約150萬化合物的200個靶標和細胞活性實驗。而這種方法的問題在於，可能會找到作用機制完全不同（如變構抑制劑）的分子。

展望

骨架躍遷在葯化領域引起了強烈的興趣，它指的是搜索具有特定活性的不同核心結構的分子。目的主要有找到候選化合物、備選化合物，或繞開知識產權保護。儘管基於化學家的知識和直覺可以完成化合物改造，但骨架躍遷往往與計算方法和虛擬篩選聯繫起來。最常用的計算方法是藥效團，此外還有簡單的2D相似性搜索。而後者往往不能滿足需求，許多新的評價相似性的方法得到了發展。骨架躍遷的計算方法，在未來有兩大進展方向。首先，儘管BM骨架的概念為系統化的骨架躍遷奠定了堅實的基礎，但是與合成或結構優化相關的骨架概念會更加有利。再者，目前通過計算方法發現的新骨架化合物活性普遍較弱，這可解釋為計算方法提供的是結構優化的起點化合物，將來可以將陽性化合物的活性考慮進來，作為一個參數建立新的方法。所有這些骨架空間的拓展方法將成為非常有吸引力的研究目標。相信骨架躍遷在葯化領域會成為持續的熱點方向。

參考文獻：Ye Hu et al., Recent Advances in Scaffold Hopping, Journal ofMedicinal Chemistry, December 21, 2016. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01437