生命的禮讚：盧煜明、施一公、鄧興旺、謝曉亮同台講演

未來科學大獎-生命科學獎獲得者盧煜明紀錄片

編者按：

每一個有夢想的人，都會心系未來。未來離我們有多遠？如果讓生命科學領域的學者來回答，大多數人的答案可能是「未來已來」，或者「未來正在發生」。

目前，生命科學領域正處於快速發展階段，如同上世紀初歐洲的物理學一樣。在那個天才出沒、大師雲集的時代，居里夫人，玻爾、愛因斯坦用他們的發現塑造了我們認識客觀世界的思維。如今生命科學在基因組學、腫瘤免疫治療、結構生物學等方面取得一系列突破成果。它們不僅改變了我們對生命的認識，同時也在實際應用中，為人類帶來無限的福祉。

2017年1月14日，四位傑出的華人科學家在北京大學金光生命科學大樓舉行了一場別開生面的生命科學學術報告會——「生命的禮讚」。他們分別為「未來科學大獎」獲獎者、香港中文大學教授盧煜明、清華大學生命科學學院教授施一公、北京大學講席教授鄧興旺、哈佛大學Mallinckrody講席教授謝曉亮。

此次會議主持人、北京大學理學部主任、《知識分子》主編饒毅在致辭中表示，「此會由北京大學理學部與未來科學大獎科學委員會共同主辦，我們今天很高興請到四位傑出的華人科學家，說囊括了中國四十年來在生命科學方面出產的一半傑出科學家，恐怕也未嘗不可？」

作為北京大學生命科學學院的學生，高士洪全程認真傾聽並用心記下學術筆記。經本人同意，《知識分子》在此分享給各位讀者。

會議主持人、北京大學教授饒毅

整理 |高士洪（北京大學生命科學學院）

責編 |葉水送

盧煜明：我們能不能把產前檢測做得更安全？

視頻地址：https://v.qq.com/x/page/l0366lswfhc.html

饒毅介紹：

Dennis Lo（盧煜明）教授出生於香港，在「日落之國」——英國的牛津大學接受本科和研究生教育，1997年回到香港，在中文大學工作。從1997年至今，他發明和改進了「無創性胎兒診斷」（NIPT）。我們知道，現代醫療對中國來說是舶來品，我們很少發明現代醫療技術，盧煜明罕見地發明了母血分析胎兒DNA的醫學診斷技術，造福中國和全世界人民。他的貢獻，是我們中國的自豪。

香港中文大學醫學院李嘉誠醫學講座教授盧煜明

香港中文大學醫學院李嘉誠醫學講座教授盧煜明（Dennis Lo）從個人求學經歷開始演講，回顧了自己早年在牛津大學John Bell教授處接觸了解PCR的故事，他用PCR檢測妊娠過程中母親的血液中含有胎兒的DNA，並猜想這種無傷的檢測方式可能改變傳統產前診斷，如羊膜腔穿刺術帶來的損害胎兒的風險。這項發表於1989年的研究巧妙地借用了母親和胎兒性別的差異，用Y染色的檢測證明了從孕婦外周血對胚胎進行基因檢測的可行性。受到癌症研究的啟發，他於1997年進一步發現了胎兒的DNA也廣泛地存在於無細胞成分的血清中，同時被快速降解。這一檢測被立即應用於無創胎兒性別、血型檢測。

而當需要檢測數量型的遺傳變異，例如染色體數目變異時，這一手段就會受到血漿中大量母源的DNA的干擾。為了解決這一問題，可以從胎兒DNA的表觀遺傳修飾，胎兒細胞的表達譜分析入手，而另一種更直接的思路則是通過提升檢測DNA拷貝數的靈敏度，來區分相對總量比較微小的數量變異。通過dPCR以及大規模並行測序法，盧教授的團隊能通過外周血樣品精確地判斷三體、多體等染色體數目變異疾病。目前，由盧煜明最早提出設想和實踐的無創產前檢測（Noninvasive Prenatal Testing）蓬勃發展，在90餘國家完成了成百萬次的診斷，已經代替了40%的羊膜刺穿術檢測。與此同時，他們團隊也在致力研究提高診斷準確度和降低檢測成本的方法：在發現母親血漿中母源和胎源的DNA片段的大小差異後，片段大小分布比值的綜合考慮使得準確度進一步提高，另外，二代測序技術發展使得胎兒的無創全基因組測序成為可能，不僅極大地提高了測序深度，也讓胎兒產生的自發突變得以呈現。

盧煜明總結其工作說明了外周血漿作為分子診斷的獨特優勢，不僅開創了多種臨床檢測手段，也提供了分子檢測未來更上一層樓，用於癌症、器官移植和自身免疫病的藍圖。

（註：盧煜明演講原題為「Pushing the envelope of plasma DNA-based molecular diagnostics」。）

施一公 |從gamma-分泌酶到剪接體：冷凍電子顯微鏡引發的結構生物學革命

視頻地址：https://v.qq.com/x/page/o03668bqb3c.html

饒毅介紹：

今天第二位演講者是我們鄰居清華大學的老朋友施一公教授。他在美國工作時就很突出，36歲成為正教授。我們特別高興他回國後的研究終於超過了他在美國的研究，尤其是研究與老年痴呆有關的蛋白酶複合體以及RNA剪接複合體結構，加深了我們（對生命的）基本的理解。

清華大學生命科學學院教授施一公

不出意外的，施一公的講座以「宇宙的尺度」和「一切生命科學本質都是結構生物學」開場，並進一步引入微觀世界的熒光分子、蛋白結構也如同璀璨星空一般美麗。他引經據典，從結構生物學的起始故事：X射線的發現講起，曆數了物理學家倫琴發現X射線、布拉格父子解析衍射方程，富蘭克林、沃森、克里克解構DNA雙螺旋以及肯德魯、佩魯茲解析血紅蛋白結構等結構生物學發展重要節點，並詳細解說了近年興起的冷凍電鏡技術（cyro-EM）的作用原理。冷凍電鏡技術極大地提高了結構生物學解析蛋白結構的解析度，並使得解析分子量巨大的蛋白複合體成為可能。

應用冷凍電鏡技術，施一公研究了細胞處理信使RNA前體的剪接複合體的結構。剪接複合體的功能意義重大，據估計有35%的遺傳疾病都是不正常的剪接造成，包括視網膜色素變性，脊髓性肌肉萎縮症等。他們從剪接複合體在完成催化反應的最後一步的底物——酶複合體入手，得到了3.6埃解析度的剪接複合體結構，這一龐大的複合體包括37種蛋白，4種RNA，相對分子質量高達130萬道爾頓。施一公團隊最近還對剪接反應中的主要中間態產物都做了結構測定，這一系列結構的解析使得曾經假說林立，頗有爭議的剪接過程變得眼見為實，坐實了剪接體是金屬核酶，而蛋白結構是為RNA的位移和結構固定提供了類似腳手架的功能。

最後，施一公又回到了宇宙的高度，感嘆原子的精細和宇宙的廣袤，人類的渺小和知識的未知，並認為尋求微著之間的共通之處是科學研究的最終目標。

（註：施一公演講原題為「結構之美」。）

鄧興旺：如何把握一生僅一次的發芽機會？

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饒毅介紹：

今天第三位演講者鄧興旺，他出生於湖南農村，對植物生物學感興趣。興旺是我們北大生物系1978級的學生，作為北大的「兒子」去美國很多年後，近年再作為「女婿」引進北大全職工作。他在伯克利念研究生的時候我們認識，因為伯克利的研究生與我們UCSF的研究生以及灣區另外一個不太好的學校研究生有學術聚會。他和一公一樣，研究是做得又快又好。

北京大學講席教授鄧興旺

鄧興旺的報告的主題從宇宙回到了地球表面土壤下的植物種子。植物種子需要面對複雜多變的環境，整合多項外界刺激並最終完成種子萌發、長出土壤和去黃化的光形態建成。鄧興旺的多項工作推動了我們對此三過程的了解。

對於第一段過程，鄧興旺團隊發現了種子萌發過程中響應光通路中的新調控因子DET1和HFR1通過雙重抑制和已知的PIF1形成複雜調控網路，並與北京大學湯超教授合作進行了數學建模，評估了信號網路同時具有對光快速響應以及積累時間效應的特質。

為了解答種子如何判斷土壤狀態，進而協調子葉和胚軸的發育，鄧興旺團隊通過給予擬南芥種子不同顆粒大小和實度的沙粒，發現了土壤覆蓋和乙烯的產生定量性地相關。循乙烯信號通路向下，他們發現EIN3/EIL1轉錄因子通過PIF3促進白色體發育，通過ERF1促進細胞壁鬆弛和細胞延長，達到胚軸延伸從而出土的效果。除機械力外，種子也需要感知其在土壤中的深度，他們進一步發現在光形態建成中重要的調控因子COP1也參與種子通過光強感知在土壤深度的過程。當種子接近土層表面，COP1即被激活，從而降解ENI3，停止出土過程。EIN3作為樞軸的轉錄因子，整合了來自機械力和光的雙重信號，調控種子萌發的過程。

鄧興旺團隊進一步探索，種子出土後如何迅速光形態建成，合成合適數量的葉綠素供光合作用，並停止胚軸延伸呢？原來，另外一種光受體隱花色素可以促進一種E3連接酶EBF1/2與ENI3的相互作用，從而迅速降解EIN3，終止暗形態建成。

鄧興旺的一系列研究發現了相同的分子在種子萌發不同階段被多次精確調控，部分揭示了植物適應不同環境生存的能力的奧秘。

（註：鄧興旺演講原題為「種子萌發與幼苗出土：從黑暗走向光明的征程中的生死決斷」。）

謝曉亮：單分子層面上的生命活動

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饒毅介紹：

今天的幾位演講者共同特點是比我年輕，雖然第四位謝曉亮與我同年，但看上去比我年輕很多。他的父親也是北大教授，他上的也是北大附小、附中。這樣家庭出身很容易帶來困惑，不知道做什麼好，在做了多年化學之後，他終於覺醒全部轉向生物，而且在哈佛工作多年後，決定將全時回比較好的北大工作。

哈佛大學Mallinckrody講席教授謝曉亮

測序技術的不斷發展拓展了人類了解生物學的邊界。單細胞DNA測序能提供的信息對於臨床醫療和基礎研究都有重要意義。謝曉亮介紹了一種新型的單細胞基因組線性擴增的方法：轉座插入（LIANTI, Linear Amplification with Transposon Insertion）。單細胞基因組測序需要擴增原始的遺傳物質，然而指數式的擴增或造成極大的數量偏差，使得原始序列的拷貝數信息丟失或者降低覆蓋率。LIANTI法通過藉助Tn5轉座酶在基因組內引入隨機轉座子序列這一自然過程，將轉座酶待在的轉座子序列提前切割，使得基因組DNA實質被分割成小段，再通過體外轉錄線性擴增，逆轉錄，合成雙鏈並建庫。LIANTI法在檢測拷貝數目變異和單核苷酸變異上的準確度都優於以前的MALBAC, DOP-PCR等方法。關注於單細胞測序中單核苷酸變異的假陽性問題，他們通過結合尿嘧啶DNA糖基化酶進行修正脫氨基效應，發現以往的諸多研究中常常忽略這一現象，從而可能影響結果的可信度。

謝曉亮也同北醫三院教授喬傑、湯富酬合作，一同將單細胞測技術應用於輔助生殖中的胚胎選擇。在親代患遺傳病的輔助生殖過程中，能夠在胚胎移植前檢測其是否遺傳致病突變能幫助選擇健康的胚胎併產生健康的新生兒。測序極體或者胚泡細胞，並進行非整倍性和遺傳連鎖分析，可以揭示突變的等位基因，這一方法被命名為MARSALA（Mutated Allele Revealed by Sequencing with Aneuploidy and Linkage Analyses），即在一次測序中綜合單核苷酸變異診斷疾病，數目變異診斷染色體非整倍性，以及疾病染色體區段的相鄰單核苷酸多態性用以確認結果，消除假陽性和假陰性。這一方法業已幫助多位患遺傳病的雙親得到健康的子代。

胚胎移植前檢測對於輔助生殖意義重大，但是取細胞活檢有傷害到胚胎活性的隱憂。在發育過程中，一些細胞會程序性死亡並釋放DNA到細胞外，利用這一特性，謝教授與無錫婦幼保健院和南京金陵醫院團隊合作，只通過檢測胚胎3至5天時培養液中的DNA，就達到了基因組測序和診斷患疾病的效果。受制於培養液中極低的遺傳物質濃度和降解現象，這一檢測手段的靈敏度和特異性（88%和84%）都還需要提高，但是研究具有無損的優勢，具有發展的可能。

謝教授最後總結道，作為一個曾經的物理化學學者，他從分子測序的新角度來看待生命，感覺大有可為。

現場聽講觀眾