清華北大兩位教授聯合發表Cell：ATP敏感性鉀通道結構

北京大學分子醫學研究所，清華大學生命科學學院等處的研究人員發表了題為「Structure of a Pancreatic ATP-Sensitive Potassium Channel」的文章，報道了一個哺乳動物胰腺ATP敏感性鉀通道的單粒子冷凍電子顯微結構，解析度達到了5.6 ?，為理解這一通道在多個生理進程中的作用提供了新的觀點。

這一研究成果公布在1月12日的Cell雜誌上，文章的通訊作者是北京大學分子醫學研究所陳雷（Lei Chen）研究員，以及清華大學生命科學學院高寧（Ning Gao）研究員。這兩位學者的主要研究方向分別為採用X射線晶體衍射和冷凍電鏡等結構生物學手段，研究物質跨磷脂雙分子層的轉運機制，以及原核和真核核糖體體內組裝的機制和調控以及蛋白翻譯的調控機制研究。

ATP敏感性鉀通道( ATP-Sensitive Potassium Channel，KATP通道)是受細胞內ATP濃度調控的一種內向整流鉀通道，於1983年由Noma首先在心肌細胞中發現，這種通道的活性隨胞內ATP濃度的升高而受到顯著抑制，能使細胞內ATP水平與膜興奮性耦合。這些通道在許多基本生理過程中起關鍵作用，參與了一系列代謝性疾病。

為了深入了解KATP通道的作用機制，在最新這項研究中，研究人員通過單粒子冷凍電子顯微鏡，獲得了與非競爭性抑制劑glibenclamide構成複合物的一個異八聚體胰腺KATP通道的結構，其解析度達到了5.6 ?。格列本脲（glibenclamide）是一種降血糖藥物，主要通過增加門靜脈胰島素水平或對肝臟直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用。

從這一結構中，研究人員發現了四個SUR1調節亞基定位在其周圍，並且通過SUR1的TMD0-L0片段，結合在中心Kir6.2通道四聚體上。glibenclamide綁定的SUR1利用TMD0-L0片段穩定處於閉合構象的Kir6.2通道。此外在另一個結構中，磷脂醯肌醇4,5-二磷酸（PIP2）能將glibenclamide結合SUR1的Kir6.2通道解偶聯。

這些結構研究指出了KATP通道的一條重要調控分子機制，即通過降血糖藥物glibenclamide，細胞內腺苷核苷酸濃度以及PIP2脂質共同完成的調控分子機制。

陳雷研究員早年從事AMPK調控分子機制的研究，博士後期間從事AMPA受體激活機制的研究。目前實驗室致力於研究蛋白質，特別是細胞膜整合蛋白的工作機制。膜蛋白具有重要的生理功能：包括但不局限於物質轉運、信號轉導、催化反應等。深入理解膜蛋白工作機制對於我們理解生命過程、增進人類健康都有著重要意義。陳雷實驗室當前的主要研究方向為與人類健康緊密相關的離子通道門控機制。比如ATP敏感的鉀離子通道KATP。該通道是位於細胞膜上的能量感受器，它可以偶聯細胞代謝水平和細胞膜興奮性，並在胰島細胞中控制胰島素釋放。

來源：生物通

作者簡介：

陳雷 研究員Ph.D. , 博士生導師結構生物學實驗室主任北大清華生命科學聯合中心研究員 2001-2005就讀於清華大學生物科學與技術系，獲理學學士學位；2005-2010年就讀於清華大學生命科學學院，獲理學博士學位。2010-2016在美國俄勒岡健康與科學大學沃勒姆研究所從事博士後研究，於2016年任北京大學分子醫學研究所結構生物學研究室主任，北大清華生命科學聯合中心研究員。2016年入選「青年千人計劃」。早年從事AMPK調控分子機制的研究，博士後期間從事AMPA受體激活機制的研究。目前實驗室主要致力於以結構生物學手段為主、生物化學和電生理手段為輔研究細胞膜整合蛋白的工作機制。

高寧研究員，博士生導師2000 學士 北京大學生物化學及分子生物學系2006 博士 紐約州立大學Albany分校生物醫學2006-2008 博士後 Howard Hughes Medical Institute, Wadsworth Center, and Columbia University Medical Center2008年11月--至今 研究員 清華大學生命科學學院主要研究領域與方向運用冷凍電鏡三維重構技術和生物化學及分子生物學手段進行生物大分子複合物的結構與功能研究。實驗室現有的工作重點包括原核和真核核糖體體內組裝的機制和調控以及蛋白翻譯的調控機制研究。

原文摘要：

Structure of a Pancreatic ATP-Sensitive Potassium ChannelATP-sensitive potassium channels (KATP) couple intracellular ATP levels with membrane excitability. These channels play crucial roles in many essential physiological processes and have been implicated extensively in a spectrum of me tabolic diseases and disorders. To gain insight into the mechanism of KATP, we elucidated the structure of a hetero-octameric pancreatic KATP channel in complex with a non-competitive inhibitor glibenclamide by single-particle cryoelectron microscopy to 5.6?; resolution. The structure shows that four SUR1 regulatory subunits locate peripherally and dock onto the central Kir6.2 channel tetramer through the SUR1 TMD0-L0 fragment. Glibenclamide-bound SUR1 uses TMD0-L0 fragment to stabilize Kir6.2 channel in a closed conformation. In another structural population, a putative co-purified phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) molecule uncouples Kir6.2 from glibenclamide-bound SUR1. These structural observations suggest a molecular mechanism for KATP regulation by anti-diabetic sulfonylurea drugs, intracellular adenosine nucleotide concentrations, and PIP2 lipid.