華人女院士發表老年痴呆重要研究成果

我們對於疾病的易感性取決於我們遺傳自父母的基因以及我們的人生經歷。根據發表在近期《自然》(Nature)雜誌上的一項新研究，先天與後天這兩個因素似乎影響了阿爾茨海默氏症中迥然不同的一些過程。

這項研究是由麻省理工學院和Broad研究所的一個跨學科研究團隊完竣，美國國家醫學院院士、麻省理工學院Picower學習與記憶研究所所長蔡理慧(Li-Huei Tsai)教授，與計算機科學和人工智慧實驗室ManolisKellis教授共同領導了這項研究。

生於台灣的蔡理慧教授是一位國際知名的神經學科學家，這位女科學家研究阿爾茨海默氏症已近30年，她早年畢業於台灣中興大學，後於德州大學達拉斯西南醫學中心獲得博士學位。在她3歲多的時候，曾目睹了撫育她的奶奶在阿爾茨海默氏症的影響下，變得完全不認識她了，這給她留下了深刻的印象，也影響了她的科學研究生涯(華裔女院士Cell發表阿爾茨海默氏症重要發現 )。

該研究小組利用幾年前蔡理慧實驗室開發的一種小鼠阿爾茨海默氏症模型，分析了隨著疾病的進展在一些基因以及調控基因的區域內發生的改變。研究人員通過遺傳改造使得一種叫做p25的蛋白在小鼠大腦中過度媒體化，這導致小鼠形成了與人類阿爾茨海默氏症非常相似的一些癥狀。

蔡理慧說：「藉助於這些可編程小鼠，我們第一次研究了在疾病的早期，甚至在一些癥狀開始出現前所發生的改變。我們隨後將之與疾病後期——神經退行性變和認知障礙表現明顯時的走形進行了比較。」

相對的改變

研究人員剖析了過表達p25小鼠海馬中多個表觀遺傳標記的情況，並將它們與對照小鼠進行了比較。這些表觀遺傳標記揭示出了不同的一些基因組區域——尤其是，控制挨近基因表達的一些調控區域的活性。研究人員還直接分析了所有基因的水平。

論文的共同第一作者、Picower研究所博士後Elizabeta Gjoneska說：「我們發現了與疾病進程相關的兩個相對的特徵，它們與阿爾茨海默氏症的病理生理學相符。與學習和記憶相關的神經可塑性過程受到抑制，一些免疫和炎症信號通路被激活。」

一些媒體化區域尤其與在小膠質細胞(microglia)中媒體化的區域相匹配。小膠質細胞是一種免疫細胞，其主要負責清除感染或受損細胞。它們還能夠分泌一些產生炎症的化學物質。

蔡理慧說：「我們的數據表明，在阿爾茨海默氏症疾病進程中小膠質細胞被大大激活，儘管還不清楚它們對於這一疾病的確切貢獻。這些細胞對於正常腦功能極為重要，與在疾病進展過程中從機體其他部位浸潤至大腦的巨噬細胞共享了重要的細胞表面標記物CD14。」

保守的表觀基因組標記

研究人員隨後將小鼠的研究結果與人類阿爾茨海默氏症的已知情況進行了比較。他們發現在阿爾茨海默氏症樣小鼠大腦中，一些基因水平的差異與從前在阿爾茨海默氏症患者大腦中看到的差異相匹配，這使得他們不禁懷疑一些表觀遺傳標記是否也有可能是保守的。

研究人員發現情況確是如此——在小鼠中媒體化或抑制的一些調控區域在人類中顯示相同的模式。他們還發現在小鼠阿爾茨海默氏症模型中活性前行的一些區域在人類發揮免疫功能，一些活性降低的區域在人類發揮神經功能。

共同第一作者、麻省理工學院博士後Andreas Pfenning說：「我們的研究結果表明，人類和小鼠之間的功能保守性並不僅限於蛋白質編碼基因。這項研究開創性地在模式生物中使用了表觀基因組方法來研究諸如大腦一類的難以觸及的器官，以及它響應活動或疾病發生的改變。」

一些免疫信號通路中萃遺傳變異

以往一些針對阿爾茨海默氏症患者的基因組研究鑒別出了與疾病相關的一些常見遺傳變異，但科學家們不知道這些DNA變異是如何兌現這一疾病的，因為其中大多數都存在於蛋白質編碼區域之外。

Kellis說：「我們的保守表觀基因組圖譜使得我們現在能夠在一些疾病相關調控區域中定位這些非編碼遺傳變異，並解譯它們對於疾病易感性的貢獻。由於一些常見的遺傳變異往往在疾病發作之前便已存在，它們通常表明了疾病的病因，因此可以更深入地闡明一些表觀基因組改變。」

研究人員發現，一些與阿爾茨海默氏症相關的遺傳變異只與免疫過程相關，而與神經過程無關，表明對阿爾茨海默氏症的遺傳易感性主要影響的是免疫過程迴路，而不是神經過程。

蔡理慧說：「我們的結果表明，神經信號通路受到抑制並不代表遺傳易感性，儘管它是阿爾茨海默氏症的一個標誌。相反，它有可能是環境因素和衰老的結果，是由於這些改變的免疫信號通路相互作用所導致。」

研究人員發現以許多調控區域作為靶標的少數主調控因子與人類阿爾茨海默氏症相關的一些遺傳變異相重疊。其中PU.1靶向了大量改變的調控區域，編碼PU.1的遺傳區域與阿爾茨海默氏症相關，表明PU.1是一個潛在的治療靶點。

Kellis說：「重新關注一些免疫細胞類型以及揭示的一些特殊調控因子，可提供一些新的治療途經。並且，小鼠和人類之間一些表觀基因組標記的保守性，為我們測試這樣的治療以及它們對於阿爾茨海默氏症的認知、病理學以及表觀基因組標記的影響提供了一個平台。」