陳應春、歐陽勤團隊Nature Chem.：小分子胺催化，一種底物三種反應模式

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近些年來，由於操作方便、毒性低、環境危害較小，小分子催化越來越引起人們的關注，並且在眾多不對稱催化反應如不對稱環加成反應中發揮著重要的作用。儘管目前[4+2]、[3+2]、[2+2]和[3+3]環加成反應已經通過各種活化模式實現，然而該領域長期存在的挑戰之一就是實現不尋常的環加成反應。另外，從一套底物出發，在類似的催化條件下通過不同的調控方式來實現高區域選擇性和化學選擇性的環加成反應，高效地構建多種環狀結構骨架，也是化學家一直努力想要追求的目標。最近，四川大學華西藥學院的陳應春教授和第三軍醫大學歐陽勤副教授等人通過調控不同的小分子添加劑和底物，實現了環狀烯酮的分子間[6+2]、[4+2]和[2+2]不對稱環加成反應，三種環加成反應都表現出優異的區域選擇性和立體選擇性。該工作發表在Nature Chemistry上，第一作者是四川大學博士三年級學生周志。

周志（左）、歐陽勤副教授（中）和陳應春教授（右）。圖片來源：四川大學

富烯是一類含有環外雙鍵的共軛骨架，可廣泛參與多種形式的區域選擇性環加成反應。早在30年前，Houk教授就通過HOMO活化的烯胺中間體實現了富烯類底物分子內的[6+2]環加成反應（J. Am. Chem. Soc.,1985,107, 5308）。2011年，Hayashi和Uchimaru利用修飾的脯氨醇硅醚作小分子催化劑與底物原位生成烯胺的策略實現了第一例富烯類底物分子內的不對稱[6+2]環加成反應，ee值高達99%（Scheme 1a,J. Am. Chem. Soc.,2011,133, 20175）。Hong等人以6-氨基富烯和馬來酸酐作底物，實現了一例非手性的分子間[6+2]環加成反應（Scheme 1b,Org. Lett.,2002,4, 2249）。然而，富烯類底物分子間的不對稱[6+2]環加成反應一直都沒有實現，直到這篇Nature Chemistry工作出來。作者基於對前人研究的深刻思考，認識到通過手性一級胺形成烯胺來升高HOMO軌道是非常有效的策略。在伯胺的催化下，通過原位生成的4-氨基富烯中間體與活化的烯烴反應，首先實現了不對稱[6+2]環加成。接著通過對底物的調控，也實現了不對稱[2+2]環加成反應。最後，通過一種讓人意想不到的胺與硫共催化的方式實現了不對稱[4+2]環加成反應（Scheme 1c）。

Scheme 1. 基於富烯的[6+2]環加成反應過去的報道以及本文研究工作。圖片來源：Nature Chem.

在對條件優化中，作者發現使用胺C1-C3作催化劑，鄰羥基苯甲酸A1作添加劑可實現分子間的區域選擇性[6+2]反應。隨後，作者首先對[6+2]環加成反應的底物範圍進行了研究（Scheme 2）。從圖中可以看出，通過選擇催化劑C1-C3，該反應可以得到很順利地進行。多種官能團如MOM、Cl、Br、CN、NO2等都能得到很好的兼容，底物適用範圍很廣。反應產率高，區域選擇性、非對映和對映選擇性都非常好。

Scheme 2. 不對稱的[6+2]環加成反應。圖片來源：Nature Chem.

在對[6+2]反應中酸性添加劑的篩選過程中，作者意外地發現當使用鄰巰基苯甲酸作添加劑時，能以優秀的反應活性和立體選擇性得到完全不同區域選擇性的[4+2]環化產物4a。通過將1a與A2預先處理得到中間體5，而後加入2a和催化劑C2，反應以近似的產率和立體選擇性得到產物4a（Scheme 3a）。另外，通過高分辨質譜實驗證明體系中含有1a、2a、C2和A2共同作用的物種（Scheme 3b）。這些實驗證明了[4+2]環化反應是由C2和A2共同催化實現的。

Scheme 3. 偶然發現的不對稱的[4+2]環加成反應。圖片來源：Nature Chem.

而後，作者對[4+2]環化反應的底物範圍進行了擴展。與[6+2]反應類似，產率、非對映和對映選擇性都非常好（Scheme 4）。

Scheme 4. 不對稱的[4+2]環加成反應的底物擴展。圖片來源：Nature Chem.

丙烯酸酯類底物6也可以作為活化的烯烴與1發生[4+2]反應，結果都非常好。

Scheme 5. 基於丙烯酸酯類底物的不對稱的[4+2]環加成反應。圖片來源：Nature Chem.

在前言部分我們提到，通過小分子胺與酮作用，可以升高HOMO軌道能量。因此，在理論上4-氨基富烯中間體的β,γ位的C=C雙鍵有可能與合適的活化烯烴發生[2+2]環加成反應。通過對烯烴底物的篩選，作者發現使用馬來醯亞胺類底物作2π體系，可以發生該反應。除了吸電子的芳環體系外（Entry 3），其他類型的底物都可以得到很好的結果。通過DFT計算表明，該β,γ-區域選擇性[2+2]反應是通過ipso,γ-區域選擇性的[4+2]環加成/串聯重排反應實現的，與上述[6+2]反應機理方面也有較大的差別。作者在串聯一步過氧化、加氫還原後，能以很高的選擇性得到環內酯的結構（Scheme 6）。

Scheme 6. 不對稱的[2+2]環加成反應。圖片來源：Nature Chem.

——總結——

在該工作中，作者分別通過對不同添加劑與底物的調控，從同種底物出發，成功實現了不對稱的分子間[6+2]、[4+2]與[2+2]環加成反應。其中，[4+2]環加成涉及一種新穎的小分子胺與硫的共催化模式，為有機合成提供了新的有效手段。該類型環化反應操作方便，產率高，非對映選擇性和對映選擇性都非常好，而且條件溫和，官能團兼容性好，具有很廣闊的應用前景。

Switchable regioselectivity in amine-catalysed asymmetric cycloadditions

Nature Chem.,2017, DOI:10.1038/nchem.2698

（本文由ChemHP供稿）