一文讀懂2016乳腺癌6大前沿進展

回顧2016，直擊乳腺癌科研新成果。

作者丨冰球

來源丨菠蘿因子

記得在醫學院時上有關乳腺癌的課，老師是這樣開頭的：「班裡在座的女生，你們每8個人中就會有一個人得乳腺癌。」我們當時互相做個鬼臉，不以為然。

乳腺癌的數據早已爛熟於耳：最常見的女性癌症，2012年全球乳腺癌新發病率為1700萬人；乳腺癌高發於北美和歐洲, 美國女性每8人里就有一人得乳腺癌。近年來中國乳腺癌的發病率也在不斷增加：每年中國乳腺癌新發數量和死亡數量分別佔全世界的 12.2% 和 9.6%。預計到2021年，中國乳腺癌患者將高達250萬。

但數據是冷冰冰的，在心中驚不起波瀾。

直到臨床實習時在乳腺外科輪轉，看到一個個活生生的病人經歷，直到年齡比我大不了幾歲的年輕導師得了乳腺癌，直到專做乳腺癌手術的外科教授自己也得了乳腺癌，我才真切地感受到了乳腺癌的陰影無處不在。

令人欣慰的是，近幾年乳腺癌的治療手段和存活率都有很大突破，大多數乳腺癌只要發現治療的及時，治癒的可能性很高。

下面我和大家聊聊近年來乳腺癌科研及臨床的幾大突破性進展。準備好了嗎？都是滿滿的乾貨哦，需要一點耐心看完。

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背景知識複習

咱們先來學習幾個乳腺癌和臨床試驗的概念（對這些概念有所了解的讀者可以跳過這部分）：

乳腺癌的分子標記

乳腺癌有3個重要的分子標記，對預測病情發展和治療有指向標的作用：

1.ER（雌激素受體）；

2.PR（孕激素受體）；以上兩者合在一起又統稱為HR（激素受體）；

3.HER2（人類表皮生長因子第二型受體）

這三個標記在腫瘤細胞中可以有表達（即為陽性，通常用「＋」表示） 或無表達（即為陰性，通常用「－」表示）。

舉個栗子：一個病人的乳腺癌為 ER+/PR+/HER2-, 意思就是說這個病人的乳腺癌細胞有雌激素和孕激素受體的表達（為陽性，「＋」），但沒有人類表皮生長因子第二型受體的表達（為陰性， 「－」）。

乳腺癌的分期

乳腺癌分期和大部分癌症分期一樣用的是TNM系統。T 代表腫瘤大小，N代表受癌細胞侵襲的淋巴數量，M 代表有無其它器官擴散，分為1-4期。

這裡為了簡便起見，我把第4期，也就是已有其它器官擴散的乳腺癌叫晚期， 1-3期統稱為早期。

一些統計學辭彙

-總生存率（Overall survival：OS)： 一個人群中還活著的個體占人群的比例

-無疾病生存率（Disease free survival：DFS)： 一個人群中沒有指定的疾病（如乳腺癌）的生存率

-無惡化生存率（Progression-free survival：PFS）: 一個人群中有穩定疾病，沒有惡化的生存率。

乳腺癌臨床試驗常用辭彙

-術前的輔助療法（Neoadjuvant therapy): 在手術前進行的化療、靶向療法或放療等手段。

-術後的輔助療法（Adjuvant therapy)：在手術後進行的化療、靶向療法或放療等手段。

-病理完全緩解（Pathological Complete Response：pCR)：指在術前輔助療法後，乳房和／或淋巴里沒有殘留癌症 。（不同臨床試驗對此定義稍有區別，有些包括淋巴，有些不包括）。

-靶向療法（Targeted therapy）：和傳統化療的「一鍋端」不同， 針對某個分子標記物的特定藥物。如最早的靶向療法就是用於HER2+ 乳腺癌的曲妥珠單抗（又叫赫賽汀）。

-美國臨床試驗登記網www.clinicaltrials.gov：在那兒能找到美國所有的臨床試驗, 每個試驗有獨一無二的標碼，以 NCT帶頭。如NCT0000231

- 藥品核准標示外使用（Off-label use）： 腫瘤醫生可以通過這個渠道給病人用有些還沒有正式通過FDA核准的藥物，當然必須要有科研數據支持。

常見乳腺癌藥物中英文對照

Palbociclib （帕博西尼）

Letrozole （來曲唑）

Trastuzumab (曲妥珠單抗，赫賽汀)

Pertuzumab (帕妥珠單抗)

Lapatinib (拉帕替尼)

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2016，乳腺癌6大新進展！

好了，學習完以上這些名詞，你已經具備了解乳腺癌最前沿信息的能力了。下面來看看這些最新科研臨床進展吧！

以下所有總結都在增粗字上，有興趣的同學可以進一步閱讀背景和臨床試驗部分，相關論文也都列於文末。

1. CDK 4／6 抑制劑， 一類新型藥物, 成為絕經後婦女晚期激素受體陽性 （HR＋）乳腺癌 的新治療標準。

目前通過美國FDA批准上市的有palbociclib （帕博西尼） (Ibrance) , 另外兩個同類藥物也都獲得了FDA的「突破性藥物療法認證」，在上市的快車道上。它們分別是ribociclib 和 abemaciclib 。

背景：

長期以來，絕經後婦女如果有晚期激素受體陽性乳腺癌，唯一的一線藥物是letrozole （來曲唑），一種aromatase inhibitor (芳香環抑制劑)，效果差強人意。

CDK （ cyclin-dependent kinases） 有個很拗口的中文名字：周期蛋白依賴性激酶。在細胞分裂周期中起激活作用，抑制CDK4/6 導致細胞停留在G1階段，無法正常完成分裂周期。由於這個特性，CDK4/6 抑制劑被選做了可行的藥物。在早期細胞試驗中， CDK被發現對激素受體陽性乳腺癌細胞有抑制作用。

臨床試驗：

Palbociclib 是第一個研發上市的CDK4/6 抑制劑，在針對晚期激素受體陽性乳腺癌的二期臨床試驗中效果驚人：它和letrozole 聯合，與只用letrozole相比，使病人的無惡化生存期延長了一倍 （從10.2月增加到了20.2月）。[1]

這個結果在三期試驗中也得到證實：letrozole 單獨用，無惡化生存期為14.5月，palbociclib＋letrozole，無惡化生存期延長到24.8月。[2]

圖：三期試驗中Palbociclib+letrozole 對比letrozole ＋安慰劑的無惡化生存曲線

當然，最有說服力的是總生存率的增加，目前數據還在隨訪中。

這裡有一個小插曲: Palbociclib 的最早研發人和全球臨床試驗的領頭人就是我住院醫第一年在腫瘤內科住院部輪轉時帶隊主治醫師。那時palbocilicb 剛剛在二期試驗結果基礎上被FDA批准上市，大家都很激動。

Ribociclib，另一種CDK4/6 抑制劑，在陸續的臨床試驗中也被證實了很好的臨床效果。[3]

第3個CDK4/6 抑制劑 Abemaciclib 的臨床試驗正在進行中,包括NCT02107703 和 NCT02246621。

目前使用palbociclib ＋letrozole 已成為絕經後晚期激素受體陽性乳腺癌患者的一線治療方案。

2. 針對HER2+乳腺癌的靶向藥物不斷有新葯問世：除了老牌的trastuzumab (曲妥珠單抗), 又新增加了pertuzumab (帕妥珠單抗），lapatinib (拉帕替尼），和trastuzumab emtansine (T-DM1)。

在臨床應用中，trastuzumab 和pertuzumab 這兩個靶向藥物已聯合使用（特別是用於術前輔助療法和晚期已擴散的HER2+乳腺癌），同化療一起，進一步增強了療效。

Lapatinib 也已在臨床中用於二線藥物或在藥品核准標示外使用。

T-DM1 被批准用於晚期乳腺癌的二線或三線藥物。

這些藥物都還在十分活躍的進行臨床試驗中，未來可能用的範圍會更廣。

背景：

以前HER2+乳腺癌的病人生存率是比較差的，但自從第一個針對HER2 的靶向藥物，單克隆抗體trastuzumab(曲妥珠單抗)於1998年被批准應用於臨床以來，HER2 +乳腺癌病人的存活率大大提高。

Pertuzumab也是一個針對HER2 的單克隆抗體，它還是第一個被稱作 「HER二聚化抑制劑」的單克隆抗體（HER dimerization inihitor）。（這裡省略100字解釋……）

Lapatinib (拉帕替尼)是一種被稱為Tyrosine Kinase Inhibitor （酪胺酸激酶抑制劑）類型的藥物, 同時抑制 EGFR 和HER2 兩個受體。

Trastuzumab emtansine (T-DM1) 是trastuzumab 和細胞毒類藥物emtansine的組合藥物。這個聰明的藥物組合從理論上來說使藥物先通過trastuzumab 攀附在表達HER2受體的細胞上，然後讓emtansine 這個毒藥繼續把癌細胞殺死。

臨床試驗：

Pertuzumab：在晚期已擴散HER2+乳腺癌中，一個叫CLEOPATRA 的三期臨床試驗顯示了pertuzumab 和 trastuzumab 合用大大增加了無惡化生存率和總生存率。[4]

圖：pertuzumab ＋ trastuzumab ＋化療藥物Docetaxel 對比 安慰劑＋trastuzumab+化療藥物Docetaxel的總生存率

在術前輔助療法中，兩個二期臨床試驗（簡稱為TRYPHAENA 和 NeoSphere）顯示了明顯提高的pCR( 病理完全緩解)率。近期公布的NeoSphere 的5年隨訪數據顯示了領先的無惡化生存率。[5-7]

Laptinib: 一個叫NeoALTTO 的三期臨床試驗顯示了在術前輔助療法中lapatinib 和trastuzumab合用與trastuzuma單用相比，病理完全緩解（pCR）率有大大提高： 46.8% vs. 27.6%。[8]

但也有其他臨床試驗（如NSABP41）得出相反結果，表明這兩組沒有差別。^[9]其中原因可能是 除了HER2受體的表達外，HR-和HR+的差別對病人也有影響。現在進一步針對細分HER2+/HR+和HER2+/HR-病人組的研究正在進行中。

T-DM1: 在晚期已擴散HER2+乳腺癌中，一個叫EMILIA的三期臨床試驗顯示T-DM1的應用明顯提高了無惡化生存率和總生存率。^[10]另一個叫MARIANNE 的三期試驗顯示T-DM1和trastuzumab相比在晚期已擴散HER2+乳腺癌中效果相當。^[11]目前更多關於T-DM1的臨床試驗進行的熱火朝天，這裡就不一一列出。

3. 對於絕經後婦女的早期HR+乳腺癌，把芳香環抑制劑（Aromtase inhibitor）的治療從5 年增加到10年，進一步增加了無疾病存活率(91% vs. 95%)。[12]

4. 最新研究表明對於早期HR+乳腺癌，術前輔助治療僅用激素療法與化療相比效果相當，但副作用大大減少。^[13]這個研究2016年11月剛剛發表，不久的將來，單獨激素療法可能取代化療用於早期的激素受體陽性乳腺癌的術前輔助治療。

5. 通過70個基因表達譜測試（70-gene signature profile, MammaPrint）可以成功預測低風險的早期乳腺癌病人，在這個人群中或可避免化療。[14-15]

在這個叫MINDACT 的三期臨床試驗中，6693位患有早期乳腺癌的婦女， 通過70個基因表達譜測試確定了她們基因組風險，同時通過Adjuvent!Online（一個臨床評估風險工具）確定她們的臨床風險。

按照標準，低風險基因表達和低風險臨床特徵的婦女沒有接受化療；高風險基因表達和高風險臨床特徵的婦女自動接受化療。

另外共有1550名患者具有低風險基因表達和高風險臨床特徵，她們被隨機分組到化療或無化療組。其中沒有做化療的患者的5年無擴散生存率為94.7％，而做化療的5年無擴散生存率為96.2%。絕對差異只有1.5％。

圖: 在低風險基因表達和高風險臨床特徵組中的無擴散生存率。紅線為做化療的病人，藍線為不做化療的病人。圖中小圖和大圖數據一樣， 只是Y 軸放大了。

所以文章得出結論，對於通過70個基因表達譜測試為低風險基因表達的早期乳腺癌病人（即使有高風險臨床特徵），可以避免化療。

6. 頭皮冷卻療法能夠有效減少化療期間的脫髮。

一個研究顯示Orbis Paxman防脫髮系列使婦女在化療期間脫髮率減少了50%。[16]

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未來展望

乳腺癌的科研和臨床前景十分樂觀，相信會有越來越多的有效療法來造福患者。其中值得關注的有:

專門針對BRCA 基因變異的乳腺癌和三陰性(triple-negative)乳腺癌PARP 抑制劑；

用腫瘤浸潤淋巴細胞 （TILS） 預測乳腺癌的複發率、生存率、及療效；

還有，別忘了浩浩蕩蕩的免疫療法大軍也正在乳腺癌領域進行著一場革命。單個免疫療法目前用在乳腺癌的效果差強人意，但多種免疫療法結合，或與化療和放療結合的療法可能會有令人欣慰的結果，讓我們拭目以待。

文中提到的臨床試驗和文獻：

1.Finn RS et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. The Lancet Oncology. Jan 2015, 16(1):25-35.

2.Finn RS et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. NEJM 2016;375:1925-1936.

3.Hortobagyi GN et al. Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer. NEJM 375;1738-1748.

4.Baselga J et al; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109-119.

5.Schneeweiss A et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthra?cycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013;24(9):2278-2284.

6.NeoSphere: Gianni L et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(1):25-32.

7.NeoSphere 5 year f/u: Gianni L et al. Five-year analysis of the phase II NeoSphere trial evaluating four cycles of neoadjuvant docetaxel (D) and/ or trastuzumab (T) and/or pertuzumab (P) [ASCO abstract 505]. J Clin Oncol. 2015;33(15)(suppl).

8.NeoALTTO: Baselga J et al; NeoALTTO Study Team. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a ran?domised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2012;379(9816):633-640.

9.NSABP 41: Robidoux A et al. Lapatinib as a component of neoadju?vant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(12):1183-1192.

10.EMILIA: Verma S et al; EMILIA Study Group. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012; 367(19):1783-1791.

11.MARIANNE: Ellis PA et al. Phase III, randomized study of trastuzumab emtansine (T-DM1) ± pertuzumab (P) vs trastuzumab taxane (HT) for first-line treatment of HER2-positive MBC: primary results from the MARIANNE study [ASCO abstract 507]. J Clin Oncol. 2015;33(15)(suppl).

12.Goss PE et al. Extending Aromatase-Inhibitor Adjuvant Therapy to 10 years. NEJM 2016; 375(3):209.

13.Spring L et al. Neoadjuvant endocrine therapy (AI) for estrogen receptor-positive breast cancer: a systemic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2016 Nov 1;2(11):1477-1486

14.Cardoso F, et al. 70-Gene signature as an aid to treatment decisions in early stage breast cancer. NEJM 2016; 375:717-729

15.Van"t Veer LJ et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 2002; 415, 530-536

16.Nangia et al. Scalp cooling alopecia prevention trial (SCALP) for patinets with early stage breast cancer. San Antonio Breast Cancer symposium, TX Dec 9, 2016

作者簡介

冰球，美國耶魯大學臨床醫學博士（MD）和工商管理碩士（MBA）。

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