「餓死癌細胞」科學家又放大招！

當我們全球華人即將喜迎新年的時候，「前線」的科學家們似乎又給我們帶來了好消息。

數十年來，科學家們一直致力於研究以切斷腫瘤細胞營養供應來達到抑制癌症的方法。此類的嘗試常常失敗，因為癌細胞非常「狡猾」，它們有很多備用的營養供應方式來維持生長。

通過對植入人類癌細胞的小鼠進行研究，研究人員發現，一種雙重打擊方法（對癌細胞的共同弱點和一種備用供養途徑進行攻擊）具有治療很多癌症的潛力。儘管這種共同弱點出現在很多癌症中，但是在肉瘤（脂肪、肌肉、骨骼、軟骨和結締組織的罕見癌症）中尤其常見。目前治療肉瘤的方法主要包括傳統手術、放療、化療，但是這些療法通常沒有效果。

論文作者醫學助理教授Brian A. Van Tine博士說：「我們發現，90%的肉瘤中存在這種代謝缺陷，健康的細胞則沒有這個弱點。我們一直嘗試開發利用這種代謝缺陷的療法，因為這種療法只針對癌細胞。從根本上說，這種缺陷使得我們能夠餓死癌細胞。」

為了生長和增殖，癌細胞必須擁有基本的構造材料。研究人員的方法依賴於這樣一個事實，大部分的肉瘤細胞失去了製造精氨酸的能力。如果沒有這種能力，癌細胞必須從周圍環境中獲取精氨酸。因為血液中的精氨酸供應充足，所以癌細胞不用擔心「餓死」。但是如果移除環境中的精氨酸，那麼癌細胞就面臨大問題了。

與健康的細胞不同，肉瘤細胞（上圖）依賴於環境中的精氨酸。移除環境中的精氨酸後，細胞就會啟動自我吞噬的過程來維持生存。對其生存通路的二次打擊能夠殺死癌細胞。上圖中精氨酸用綠色標記，藍色為細胞核。

Van Tine說：「當我們使用藥物耗盡了血液中的精氨酸，癌細胞就開始『恐慌』了，因為它們失去了能量供應。所以癌細胞會進行『重新連線』』使自己生存下去。在研究中，我們利用這種『重連』確認了能抑製備用供養途徑的藥物。」

與大部分的癌症療法不同，耗盡血液中的精氨酸對健康細胞沒有損傷。正常細胞不依賴於外部的精氨酸，因為它們沒有癌細胞的代謝缺陷。它們會繼續利用自己的精氨酸，所以當血液中沒有精氨酸時，正常細胞不會被餓死。Van Tine說，這種方法基於腫瘤的特性，它只關閉腫瘤的代謝，而不影響其他細胞。

如果無法獲得外界的精氨酸，腫瘤細胞的能量供應途徑會被強制「向內」。癌細胞必須開始代謝它們自己內部的精氨酸，這個過程被稱為細胞自噬。對於肉瘤來說，這種狀態會減緩或停止癌細胞的生長，但並不會殺死它們。在此期間，癌細胞會爭取時間為自己尋找其他的解決方案。

Van Tine說：「當主要能源供應被切斷時，癌細胞不會死亡。它們會利用其他的替代途徑。在這篇論文中，我們確認了這些替代途徑。之後我們闡述了用藥物殺死癌細胞的方法。研究表明，在這種情況下腫瘤會萎縮。這是首次發現只使用代謝類藥物使腫瘤萎縮的方法。」

耗盡精氨酸的藥物正處在臨床試驗階段，以驗證它對肝臟、肺、胰腺、乳腺等癌症的有效性。但是目前為止，這種藥物還沒有效果，可能是因為它激活了癌細胞繼續生長的替代供養路徑。研究人員稱，這種藥物仍然可以和其他針對替代供養路徑的藥物聯合使用，用作為治療癌症的代謝療法。

Van Tine和研究的第一作者Jeff C. Kremer（Van Tine實驗室的一位博士生）解釋說，如果剝奪了帶有這種代謝缺陷的癌細胞的精氨酸，它們就會從一種狀態（利用葡萄糖）轉移到另一種狀態（利用谷氨醯胺）。他們發現，向移除精氨酸的藥物中添加谷氨醯胺抑制劑能夠致癌細胞於死地。移除精氨酸還會使癌細胞利用另一種備用能源——絲氨酸，所以加入絲氨酸抑制劑也能殺死癌細胞。

這種方法不僅能被用於肉瘤，因為很多其他腫瘤也存在這種代謝缺陷，包括一些種類的乳腺癌、結腸癌、肺癌、腦癌和骨癌。這項研究的數據表明，該方法對於這些癌症細胞系也表現出了抗腫瘤反應。Van Tine還指出，研究中使用的部分藥物都已經獲得FDA批准，另一些藥物仍然在進行臨床研究。

基於這項研究，Van Tine和他在Siteman癌症中心以及華盛頓大學醫學院的同事正在計劃在肉瘤患者身上進行移除精氨酸藥物的臨床試驗。

Van Tine說：「我們將首先測試針對帶有這種缺陷的肉瘤細胞的精氨酸移除藥物，之後再基於這種療法測試額外的藥物。與乳腺癌不同，肉瘤目前並沒有靶向療法。如果這種方法有效，我們相信，它能夠改變90%的肉瘤治療。」

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