中山大學80後青千Nature發文破解線粒體數十年謎題

BioArt按：丁酉年春節前後，國內生命科學領域在上一年的基礎之上依然保持著喜人的發展態勢。1月12日，中科院生物物理所王艷麗研究組和北京大學陳雷組分別在Cell發表解析關鍵蛋白的結構生物學論文；1月12日，南京農業大學王源超教授團隊在Science上以長文形式發表關於作物疫病發生機制的突破性成果；1月23日，中山大學華南腫瘤學國家重點實驗室高嵩教授在Nature上發文提出Mfn1介導線粒體栓連的機制性模型；1月27日，北京大學李晴研究組和中國農科院黃三文研究組分別在Science發表論文，其中黃三文研究團隊的番茄風味品質研究相關論文是以封面文章形式出現。除去上述這些CNS論文，其它如PNAS和CNS子刊系列上的論文也超過40篇了，很遺憾大多數文章BioArt沒有報道，不過今天BioArt補發一篇中山大學高嵩研究組的學術報道。1983年出生的高嵩教授，是2011年從德國博士畢業後直接進入中山大學做PI的，當年他還入選了中組部第二批「青年千人計劃」。

論文解讀：

線粒體是一個高度動態化的雙層磷脂膜包裹的細胞器，需要不斷地進行融合和分裂才能維持正常的生理功能。介導線粒體外膜融合的dynamin樣的GTP酶首先在黑腹果蠅(fuzzy onions, Fzo)和釀酒酵母(Fzo1)中被鑒(Hales and Fuller, 1997; Hermann et al., 1998; Rapaportet al., 1998)。稍晚時候，兩個同源蛋白Mfn1和Mfn2在哺乳動物中被報道(Santel and Fuller, 2001; Rojo et al., 2002)。在鼠中刪除Mfn1和Mfn2的任意一個可引起胚胎致死和線粒體片段化。人體中Mfn2上的突變可導致一種經典的軸突末梢感覺運動神經病變——CMT2A (Charcot-Marie-Tooth type 2A )。

Mfn1和Mfn2具有相同的拓撲學結構，帶有兩個空間上緊密相連的跨膜區，N末端和C末端部分均朝向細胞溶質。N端部分含有GTP酶結構域，後面緊跟著一個七肽重複膜序(HR1)，C端含有HR2。現在的線粒體外膜融合模型一般認為位於線粒體表面的Mfn發生順式二聚化(cis-dimerization)，進而促使毗鄰的線粒體外膜發生反式栓連(trans-association)。Mfn栓連線粒體外膜的見解最先來自於Mfn1 C末端HR2的晶體結構。結構顯示這一區域與另一個HR2二聚化形成一個反平行的兩股螺旋(coiled coil)。所以，HR2對於膜融合之前的線粒體栓連是必需的。儘管如此，Mfn介導外膜融合的具體機制仍然不是很清楚，只是知道融合過程依賴於Mfn GTP酶結構域對GTP酶的水解過程。其中，最根本的原因還是缺少Mfn的高解析度三維結構。

中山大學高嵩教授帶領的研究團隊精心設計了一個用於結構解析的Mfn1，含有GTP酶(G)結構域和HR1的前半部分和HR2的後半部分。在此基礎上，該研究團隊成功解析了處於不同GTP酶水解階段的Mfn1的晶體結構。結構由GTP酶結構域和一個四股螺旋束組成(稱為HD1)。因而，整體上Mfn1具有典型的動力蛋白(dymamin)超家族成員拓撲結構。除了G結構域之外，HD1尤其與被認為介導細菌膜融合的細菌動力蛋白樣蛋白BDNP(bacterial dynamin-like protein)的頸部一致。通過分析，Mfn1結構中缺少的截短部分很可能摺疊成類似於BDNL對應部分的螺旋結構，因而將此部分稱為HD2。

與處於其它狀態的結構不同，在過渡態類似物GDP?AlF4-存在的情況下，Mfn1是一個二聚化的結構。這一些列結構揭示了Mfn1催化機制的獨特的特色和在過渡態下GTP的結合是如何有道構像的變化進而促進了G結構域的二聚化。基於結構的突變分析揭示了擾亂了G結構域二聚化的擾亂廢除了Mfn1的融合活性。而且，研究發現Mfn1中的一個保守的天冬氨酸trigger(Asp189)很可能是通過依賴於GTP-load的結構域重排機制來影響線粒體的延長。高教授研究團隊據此提出了Mfn1介導線粒體栓連的機制性模型，進而為線粒體外膜融合機制的分子基礎提供了新的見解。

通訊作者簡介：

高嵩，1983年出生，第二批「青年千人計劃」入選者，中山大學華南腫瘤學國家重點實驗室結構生物學研究室PI。2005年畢業於武漢大學，獲理學學士學位；2006年畢業於英國聖?安德魯斯大學，獲理學碩士學位；2011年畢業於德國柏林自由大學，獲理學博士學位。博士期間主要從事於dynamin家族成員——人類抗病毒蛋白MxA作用機理的研究，提出了一個適用於dynamin家族成員結構與功能模型，研究成果發表在Nature，Immunity和PLoS Biology等國際著名期刊，影響因子總和超過70。Nature Reviews Immunology和其他媒體等均對這些重大發現進行了報道。2011年博士畢業後直接作為 「百人計劃」引進人才在中山大學做PI。目前的研究方向為dynamin家族成員的結構和功能研究；人類免疫相關蛋白的結構和功能研究；腫瘤誘發病毒的相關蛋白的結構和功能研究。

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