第三屆樹蘭醫學青年獎獲獎者系列之

夢想決定了將來能達到的高度

揚起理想的風帆

勇往直前！

教育和科研經歷

吳蓓麗（1979.01.28 — ）,生於河南省南召市。2006年畢業於清華大學生物物理專業，現任中國科學院上海藥物研究所研究員，主要從事G蛋白偶聯受體（GPCR）的結構藥理學研究。她建立了GPCR結構生物學研究技術平台，並在短期內成功解析了多種GPCR的晶體結構，實現了我國GPCR結構測定零的突破，為相關功能研究和藥物研發提供了重要的結構基礎。發表SCI論文20餘篇,影響因子總和360。現任上海市生物物理學會副理事長、中國生物物理學會分子生物物理分會理事等。

主要科研成就

吳蓓麗主要從事G蛋白偶聯受體(GPCR)結構生物學研究，並開展基於結構的藥物研發。近年來，在國際頂級學術期刊Science、Nature和Cell上發表6篇研究論文，其中第一作者1篇、通訊作者3篇。GPCR在細胞信號轉導中發揮關鍵作用，與人體疾病密切相關，是最大的藥物靶標蛋白家族，其結構解析是極具挑戰性的科學難題。吳蓓麗解析了多種人源GPCR的三維結構，實現了我國GPCR結構測定零的突破。相關研究成果為GPCR的功能研究和藥物研發提供了關鍵的分子結構基礎，具有重要的理論意義和實際應用價值。獲得了中科院百人計劃、國家優秀青年科學基金和上海市浦江人才計劃等人才項目的資助。2014年獲「談家楨生命科學獎創新獎」和「葯明康德生命化學獎傑出成就獎」，被評為「中科院上海分院傑出青年科技創新人才」，2015年獲「中國青年女科學家獎」。主要學術成就和貢獻如下:

一、為抗艾滋病毒新葯研發做出了突出貢獻

解析了艾滋病毒共受體CXCR4和CCR5分別與配體分子結合的複合物晶體結構，揭示了不同藥物分子的抗病毒機理，並已獲得藥效優於上市藥物的候選藥物。

二、為抗血栓藥物研發提供了重要的結構基礎

解析了重要的抗血栓藥物靶標P2Y1R和P2Y12R分別與多種配體分子結合的複合物晶體結構，揭示了這兩種受體蛋白與不同藥物分子的相互作用機制，為抗血栓藥物的優化改造和新葯研發提供了重要的依據。

心路歷程

我2002年大學畢業後保送進入清華大學生物物理專業，師從著名結構生物學專家饒子和院士，饒老師不僅將我帶入結構生物學之門，更使我在他的言傳身教下，對科學有了新的領悟和追求。畢業後我隨即赴美國Scripps研究所Raymond Stevens教授研究組開展博士後研究工作，開始接觸膜蛋白相關的實驗技術，以及膜蛋白的三維結構解析。2011年，回國加入中國科學院上海藥物研究所，繼續我的科研夢想。主要針對G蛋白偶聯受體（GPCR）開展結構生物學研究，通過解析GPCR的高解析度晶體結構，研究其結構與功能的關係，並開展基於GPCR結構的藥物設計與研發。

正如我的導師們給予我的建議，上海藥物所的確是「研究GPCR的天堂」。在這裡，我們很快建成了GPCR結構生物學研究技術平台，並於短期內成功解析了多種GPCR的高解析度晶體結構，實現了我國GPCR結構解析零的突破。近年來，在國際頂級學術期刊Science、Nature和Cell上發表6篇研究論文，其中第一作者1篇、通訊作者3篇。

GPCR超家族由800多個成員組成，是人體內最大的膜受體蛋白家族，在細胞信號傳導過程中發揮關鍵作用。GPCR與人體疾病密切聯繫，是最大的藥物靶標蛋白家族，目前40%以上的上市藥物以GPCR為作用靶點。GPCR結構是揭示其跨膜信號傳導機制的基礎，更是針對人體重大疾病開展藥物研發的迫切需求。然而，GPCR結構的解析一直是極具挑戰性的蛋白質科學難題，目前國際上僅有少數幾個研究組具有解析GPCR高解析度三維結構的能力。挑戰與機遇並存，在多年的GPCR結構生物學研究中，我們取得了一系列在國內外學術界影響較大的科研成果：

1. 趨化因子受體CXCR4的結構生物學研究

人免疫缺陷病毒（艾滋病毒，HIV）的危害眾所周知，人體感染該病毒可能導致艾滋病的發生。自1981年美國發現首例艾滋病患者以來，艾滋病迅速發展成全球規模的流行病，已導致全球約三千萬人死亡。艾滋病毒感染人體細胞的第一步是病毒與細胞的膜融合，這一過程由病毒表面糖蛋白gp120與細胞表面的受體CD4以及共受體CCR5或CXCR4共同作用完成。為了闡明艾滋病毒侵入細胞的分子機制，科學家們進行了大量的研究，但是共受體CCR5和CXCR4的結構與功能關係一直未能被明確闡明。

我們希望通過解析兩種艾滋病毒共受體的三維結構，為深入理解艾滋病毒感染人體細胞的分子機制提供結構基礎。在進行博士後研究工作期間，我成功解析了CXCR4分別與兩種配體結合的複合物晶體結構。CXCR4結構是第一個被解析的以蛋白質分子為天然配體的GPCR結構，對於全面了解不同類型GPCR對細胞外信號的識別、傳導機制具有重要的意義。我們基於CXCR4的晶體結構搭建了艾滋病毒表面糖蛋白gp120與CXCR4以及細胞受體CD4結合的複合物模型，為研究艾滋病毒感染人體細胞的分子機制提供了依據和線索，並有助於靶向CXCR4的抗艾滋病毒感染藥物的研發。

上述研究成果於2010年11月在Science上發表（Science, 2010, 330: 1066），隨即被英國廣播公司 (BBC) 等多家媒體報道，以「Molecule structure offers clue to HIV and cancer treatments」為題突顯了CXCR4結構對艾滋病和癌症治療的重要意義。到目前為止，該論文已被引用781次，對國際相關研究領域產生了較大的影響。例如，Michael M. Mysinger等在PNAS（2012, 109: 5517）發表了基於CXCR4結構配體發現的研究論文，指出「CXCR4結構為研發治療癌症、病毒感染和炎症等疾病的新型藥物提供了基礎」。

2. 趨化因子受體CCR5的結構生物學研究

在CXCR4結構解析的基礎上，我們繼續深入，對另外一種艾滋病毒共受體CCR5開展結構生物學研究。目前僅有少量CCR5抑制劑被成功研製，因此與其它結構已知的GPCR相比，CCR5的結構解析更具挑戰性。通過與藥物所不同領域專家的合作，我們在2013年成功解析了CCR5與抗艾滋病毒藥物馬拉維若（Maraviroc）結合的複合物晶體結構。不同類型艾滋病毒使用不同共受體入侵人體細胞，CXCR4和CCR5結構中的配體結合區域在大小、形狀和電荷分布上表現出巨大的差異，這些結構差異為兩種共受體識別不同類型艾滋病毒提供了結構基礎。這些發現有助於深入理解艾滋病毒與共受體的作用模式，並為研發抵抗不同類型艾滋病毒感染的新型藥物提供了直接依據。此外，CCR5結構揭示了Maraviroc的抗病毒機理——能夠將受體分子的構象穩定在非活性狀態，使CCR5無法識別艾滋病毒，從而達到抑制艾滋病毒感染的目的。這種異構調節機制的闡明為靶向GPCR的新型異構配體藥物的研發提供了線索和依據。

上述研究成果於2013年9月在Science上發表（Science, 2013, 341: 1387）。鑒於該項成果的重要性，發表當日，美國Science雜誌社-美國科學促進會專門在上海召開新聞發布會介紹此項研究成果，這是Science雜誌社第二次在中國召開有關生命科學領域研究成果的新聞發布會。人民日報、中央電視台、SciBX等數十家國內外媒體隨即進行了報道。Science也同期刊載評述，認為「CCR5結構將有助於新型抗艾滋病毒感染藥物的研發」。國際知名學術期刊Cell在「前沿科研－精選」（Leading Edge – Select）專欄中對該成果進行了推介，稱該項成果是「有助於理解艾滋病毒與人體細胞相互作用關係的最新研究進展」。

CCR5結構的成功解析不是終點，而是我們藥物研發工作的起點。我與上海藥物所的藥物研發團隊合作，開展基於該結構的藥物設計和篩選，目前已進入全面的臨床前研究階段。已獲得數種藥效優於Maraviroc的藥物先導化合物，並申請中國專利和國際專利，有望開發成一類新型抗艾滋病毒藥物。

3.嘌呤能受體P2Y12R和P2Y1R的結構生物學研究

嘌呤能受體P2Y12R和P2Y1R的激活可使血小板發生聚集，在血栓性疾病發生過程中發揮關鍵作用，是極其重要的抗血栓藥物靶標。我們與趙強研究組合作解析了P2Y12R分別與拮抗劑和激動劑結合的複合物晶體結構，這是首次同時測定一種GPCR在多種狀態下的三維結構。通過比較發現，不同類型配體分子的結合誘使受體的胞外區域結構發生巨大的變化，這一現象揭示了P2Y12R胞外區構象變化對於其功能調節的重要性。P2Y12R結構的解析對各種血栓性疾病藥物的改進和研發具有重要意義。P2Y12R結構相關的兩篇研究論文於2014年5月同刊發表於Nature（Nature, 2014, 509: 115和Nature, 2014, 509: 119）。審稿人評價：這一研究成果「對於心血管疾病的治療與藥物研發具有重要的價值」，同時，「兩篇文章形成令人信服的組合，將對P2Y12R乃至整個GPCR的研究產生重要影響」。德國Neuroallianz 聯盟將上述兩篇論文評為2014年最佳論文。

與此同時，我們也專註於P2Y1R的結構研究，於2015年成功解析了P2Y1R分別與核苷酸類拮抗劑MRS2500和非核苷酸類拮抗劑BPTU結合的複合物晶體結構。首次發現了與GPCR受體常規配體結合口袋以外區域作用的配體分子，顛覆了人們對於GPCR配體結合模式的傳統認知，為未來開展GPCR的功能研究和藥物研髮指明了新方向。上述研究成果於2015年3月以Article形式發表於Nature（Nature, 2015, 520: 317）。審稿人評價：「該研究結果既使人吃驚又令人興奮，將為GPCR藥物研髮帶來新的契機」，「可幫助藥物研發公司研製出藥效更強的新型P2Y1R抑制劑，為治療血栓性疾病提供更加可靠、有效的治療手段。」

上述研究成果不僅有助於深入理解不同類型GPCR進行細胞信號傳導的機理，揭示人類重大疾病發生和發展的分子機制，更為新型藥物研發提供結構基礎，具有重要的理論和實用意義。

今後，我將繼續致力於與人體重大疾病相關重要GPCR的結構與功能研究，并力爭將研究成果與新型藥物的設計與研髮結合，以獲得藥效更好、副作用更低的創新型藥物，更好地服務人民，為提升我國醫藥研究水平，促進國民健康做出貢獻。