藥品上市許可人制度中國試水，挑戰在試點之後

（新華社 / 圖）

藥品上市許可人（MAH）制度在國際社會普遍實行，我國業已討論多年，修法呼聲最高。近日，MAH首例試點品種終獲批，「醫藥創新的最後一公里被打通了」。

但從全國來看，目前試點的品種不夠多、試點面不夠廣、企業申報的積極性並不太高。可能源於MAH制度下的藥品委託生產、銷售的監管政策的尚不配套。

文 ▏南方周末記者 袁端端

電影《良醫妙藥》講述了一個真實故事。

電影《良醫妙藥》劇照 （圖 丨網路）

1998年，美國一家生物技術公司的一名高級主管，發現自己的一對兒女得了非常罕見的遺傳病：龐貝氏症。他傾盡全力，創立了一家生物公司，並堅持不懈研發出了治療這種疾病的新葯。

這一勵志創舉得以實現，得益於一項藥品上市許可人制度。而這一制度如今在中國也迎來了「鬆綁」，在業界呼籲了十餘年、國家試點一年多之後，首個試點品種獲批。

「醫藥創新的最後一公里被打通了。」受訪的業內人士評價道。

結束「賣青苗」歷史

首例出現在山東。2016年12月23日，齊魯製藥研發的抗腫瘤新葯吉非替尼及片劑獲批取得持有人文號。這意味著，今後這一品種將能更靈活的轉讓和生產。

藥品上市許可人（Marketing Authorization Holder，簡稱MAH）制度，是指將上市許可與生產許可分離的管理模式。上市許可持有人可以將產品委託給不同的生產商生產，藥品的安全性、有效性和質量可控性均由上市許可人負責。

這意味著，以前自己的孩子只能自己養，現在自己的孩子可以委託其他人養了。

「吉非替尼為公司持有，由自己生產，但是考慮到該產品未來市場需求有大的增長，需要到不同的地方建廠，擁有MAH文號的話，有利於生產轉移。」齊魯製藥藥物研發負責人對此解釋。吉非替尼是全球熱銷的抗癌藥，齊魯製藥生產的是國內仿製葯。

這項國際社會普遍實行的藥品管理制度，在我國已討論多年，也是業內在藥品管理法和藥品註冊管理辦法修改呼聲中最高的一項，但直到近年才鬆動。

以往，我國只有藥品生產企業才可以申請藥品註冊，取得藥品批准文號。藥品證書和生產證書為同一企業所有。在仿製葯為主的藥品市場中，這種「捆綁」可以有效管理龐大的藥品生產市場。

但隨著創新藥物增多，這一制度變得不合時宜。一些生產企業為了效益，不斷擴大產能，造成重複建設。而另一些小而精的創新葯公司或科研機構在將產品研發到一定階段時，因缺乏資金和生產場地的支持，不得不將卓有希望的半成品賣給大公司。

因此，業內人士把這種轉讓形象地稱為「賣青苗」。

上海藥物研究所學術委員會主任、中國工程院院士丁健告訴南方周末記者，對於科研人員來說，建設數億元的生產線太不現實，而且投入產出率低下，賣出去實屬無奈之舉。「有了MAH制度，研發人員的積極性明顯提高，也能將創新葯和研發者的價值更好得體現。」

轉機發生在2015年8月18日。國務院正式發布《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，明確提出開展藥品上市許可持有人制度試點。

《意見》指出，允許藥品研發機構和科研人員申請註冊新葯，在轉讓給企業生產時，只進行生產企業現場工藝核查和產品檢驗，不再重複進行藥品技術審評。試點工作在依照法定程序取得授權後開展。

試點很快有了眉目。2015年11月，北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10個省份成為試點，為期三年。

「現在時機終於成熟，企業不用再賣青苗了。」江蘇省食品藥品監督局註冊處處長王宗敏很欣慰。

多方受益

這場試驗被寄予厚望，並有可能實現多方共贏。

「MAH制度可以為企業平均節約5個億的建廠成本，三到四年的時間。」上海市食葯監局副局長陳堯水算了一筆賬。截至2016年9月30日，他們收到了9家藥物研發機構、11家藥品生產企業遞交的12個品種參加MAH制度試點的申請資料。

成立五年的百濟神州就是其中一例，這家年輕的生物製藥公司明顯感受到了新制度帶來的變化。

2013年，百濟神州將旗下兩個小分子癌症治療藥物，除了中國之外的全球市場的開發和銷售權許可給全球葯企默克集團，兩項交易協議價高達4.65億美元，一時震動了整個中國醫藥行業。百濟神州現在擁有4個進入臨床研究階段的抗腫瘤產品。

儘管產品炙手可熱，但該企業依然擔憂：由於85%的運營成本投入在研發中，後續難以建廠生產。

「要建一個生物葯的生產廠非常複雜，對研發為主的初創公司很困難。」百濟神州的業務拓展總監黃鑫說，在沒有MAH制度之前，他們也曾想過自己建廠，但那樣產能會小、時間也會慢。

MAH試點解決了這一痛點。百濟神州將代工生產交給了一家生物製藥基地，成為這一基地第一個試點項目。

這一基地是由德國製藥巨頭勃林格殷格翰與上海張江生物醫藥基地開發有限公司於2013年6月合作建立。事實上，它也成為MAH試點的受益者。儘管生產線明年才能投入運營，但已供不應求，預定生產日期排到了2019年。

「我們是正確的時間踩到正確的節拍上了。」勃林格殷格翰生物葯業（中國）公司的總經理羅家立感嘆，MAH制度正是合同生產的法律基礎。

權責如何劃清

不過，試點過半，大家發現看似皆大歡喜的MAH制度，並不像外界想像得那麼簡單。

王宗敏不止一次談到監管部門的壓力，在她看來，研發和生產剝離開來，監管的對象增多，進而增加了監管難度。這也是我國從2003年就開始討論，卻遲遲沒有推行的原因。

「這是一個挑戰。企業可以儘管報項目，但大量的任務都將落在後續的監管上。我們更關注的是臨床風險、質量風險如何控制和承擔？不良反應誰來監測？我們的監管能力能不能跟上？」王宗敏問了一連串問題，她擔心，現有的檢查人員和審評人數不足將會限制監管部門的能力。

她還發現，從全國來看，目前試點的品種不夠多、試點面不夠廣、企業申報的積極性並不太高。「究其原因主要是，新品種研發周期長、生產企業整體搬遷或被兼并變為上市許可持有人的操作程序上不明確，MAH制度下的藥品委託生產、銷售的監管政策的尚不配套。」

而對新葯研發機構來說，如何找到合適的生產者也是難題。因為一旦出現問題，持有人需要對藥品質量安全承擔全部責任。

「國內沒有幾家可以生產大分子藥物的廠家，目前僅有一兩家很難滿足以後的需求。」北京一家研發免疫腫瘤藥物的高管表示，中國在研的生物類似葯數量全球第一，但相當多的公司規模很小，屬於輕資產，僅可以完成前期的小型試驗，需要具有規模化生產能力的廠家為其代工。

藥物研發是歷時多年的漫長旅程，誰也說不好最終能否成功，因此沒有企業願意冒然上馬。

更值得關注的是，MAH制度之後，如何把握藥品上市後的風險以及出現事故如何劃分責任。

前不久，一家國內葯企在為一家國外企業代工時，就發生了「扯皮」事件，至今還沒理清。這家國內葯企為後者生產的一批產品，中途遇到了冷鏈斷裂，國外企業認為這批貨完全報廢，需要生產者承擔責任，但國內葯企認為並不影響產品質量，不願全部承擔。

「應將 MAH（即上市許可持有人）作為藥品安全第一責任人，其餘研發者、生產者與銷售者在各自職能範圍內承擔相應責任。」中國藥科大學研究生院常務副院長邵蓉教授對此做過多年研究。

「任何試點都可能有風險，我們出台了一項風險救濟基金和保險制度。」陳堯水說，上海張江園區管委會出資了五千萬元為企業買保險，參與試點的企業，都將得到百分之四十的保險補貼。

不過，因為試點只有3年，不少參與試點的企業在受訪時表達了擔心：「萬一3年試點結束，制度取消了怎麼辦？」

面對這一疑問，王宗敏為企業呼籲，希望國家確保政策的延續性，建議「試點到期後，已申報註冊但尚未獲得批准的申請能按原途徑處理」。

本文首發於南方周末網2017年1月5日，原標題為《「醫藥創新最後一公里被打通」：挑戰仍在MAH試點之後》。

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（視覺：唐芳）